Гликирование и старение

Год за годом определенные химические процессы сковывают между собой структурные белки нашего организма, мешая им выполнять свои жизненно важные функции.

Рано или поздно это приводит к хорошо известному (и в конечном итоге летальному) спектру возрастных дефектов и болезней, прежде всего почек, сердца, глаз и кровеносных сосудов.

Что если разбить такие химические кандалы, позволив освобожденным от них белкам работать так, как в годы молодости?

Ученые уже заметно продвинулись по пути создания лекарств, которые привели бы к достижению этой цели.

Остаются считанные часы до роскошного рождественского пиршества - атмосфера насыщена ароматами и эмоциональным напряжением. На кухне, с утра ни на миг не прекращаются хлопоты: постоянно горит плита, и хозяйка тщетно старается проветрить помещение, распахнув форточку. Наконец, суета и стресс приближаются к своей кульминации. Картошка превратилась в пюре, клюквенный соус разлит по блюдцам, готовые бататы томятся в духовке, тыквенный пирог остывает на подоконнике... Сейчас все внимание поварихи и мысли ее семейства занимает последний, главный компонент трапезы.

Последние полтора часа каждые 15 минут индейку любовно поливали ее собственным жиром, возможно, добавив к нему чуточку меда. Теперь, чтобы совершенство кулинарного шедевра не вызывало ни малейших сомнений, включается режим гриля: поверхность птицы должна покрыться ароматной глазурью.

Все то время, пока индейка находилась в духовке, в ней незаметно происходили сложные химические процессы, которые теперь ускоряются. Высокая температура приводит к тому, что сахара и жиры реагируют с белками птичьей кожи. В этой молекулярной кузнице возникают и расщепляются различные соединения, что ведет к прочному сшиванию соседних полипептидных цепочек. В результате поверхность индейки покрывается плотным слоем белков, связанных между собой производными жиров и углеводов.

Наконец, дело сделано. Мама распахивает духовку, надевает кухонные рукавицы и кричит папе, чтобы он доставал разделочный нож. Собравшаяся за столом семья жадно следит за священнодействием, истекая слюной при виде побуревшей, хрустящей, липкой, затвердевшей корочки, в которую химические реакции превратили поверхность птичьей кожи. Кушать подано!

Каждому из вас знакома такая или аналогичная картина, идет ли речь о праздничной индейке или кулебяке, бабушкиных пирожках или обычной жареной картошке. Однако вряд ли многие догадываются, как много у собравшихся за столом общего не только с их родственниками, но и с подаваемыми блюдами.

Каждый день в нашем теле исподволь протекают те же самые процессы, которые ведут к побурению мяса и другой жареной или запеченной пищи. Они идут в артериях, почках, глазах, сердце, коже, нервах. Прямо сейчас во всех наших тканях глюкоза, снабжая их энергией, одновременно проводит опасные химические эксперименты, карамелизируя наш организм точно так же, как мы сами карамелизируем на сковородке лук или котлеты. Сахара и жиры медленно, но верно образуют опасные связи, которые сковывают между собой наши белки, инактивируют ферменты, подают в клетках аномальные химические сигналы, повреждают ДНК. Короче, портят наш организм - старят его.

Этот процесс можно было бы назвать КПГ-ением. Почему? Сейчас вам станет понятно.
Как мы все гликируемся
Сахар (глюкоза) - главный энергоресурс нашего организма. Как и любое топливо, он "сжигается" нашими клетками именно потому, что очень активен химически, а значит, способен "вспыхивать" в самых неподходящих местах, т.е. вступать в нежелательные реакции. В частности, в нашем организме постоянно идут сложные химические процессы, в ходе которых сахара и другие виды клеточного горючего портят структуру белков, приводя к образованию конечных продуктов гликирования, или КПГ.

Аналогичные реакции лежат в основе "побурения", наблюдаемого, скажем, при жарке мяса, карамелизации соуса или нагревании ломтика хлеба в тостере. КПГ накапливаются в наших тканях, постепенно затрудняя их работу, потом вызывая болезни и в конечном итоге преждевременно сводя нас в могилу. КПГ превращает гибкую грацию юности в затвердевшую скованность старости в результате тех же химических процессов, которые приводят к появлению хрустящей корочки на рождественской индейке.

Многочисленные химические реакции, промежуточные соединения и конечные продукты этого затвердения и "побурения" интенсивно изучались сначала пищевиками и химиками, а в последнее время и биомедиками. Все началось с работ в 1910-е многогранного французского ученого Луи Майяра, однако лишь в 1980-е врачи и биологи всерьез заинтересовались ролью конечных продуктов гликирования в развитии диабетических осложнений и возрастных изменений различных тканей. Сейчас уже ясно, что мы только начинаем понимать, насколько опасна неразборчивость процессов гликирования не только для диабетиков, но и для любого стареющего организма.

Лучше всего изучен следующий процесс (главные этапы реакции Майяра): молекула сахара, приобретая открытую конформацию, присоединяется к аминокислоте (белковой цепочке), гликируя ее с образованием шиффова основания. Это соединение сравнительно нестабильно и зачастую спонтанно распадается.

Однако иногда оно преобразуется в более стойкое производное - продукт Амадори. Срок его жизни гораздо дольше, чем у шиффова основания, и этот факт долго использовался в лабораторных тестах по измерению уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), одного из продуктов Амадори, который образуется в эритроцитах и является индикатором средней концентрации сахара в крови на протяжении нескольких предыдущих недель.

Несмотря на свою относительную стабильность, эти соединения тоже не застрахованы от дальнейших превращений. Их судьба может включать перестройку или расщепление базовой структуры, присоединение молекул воды, потерю аминогрупп, атаку свободных радикалов. Многие из этих преобразований ведут прямо или опосредованно - через формирование высокореактивных промежуточных продуктов типа оксоальдегидов - к возникновению еще более устойчивых структур. Фактически они настолько стабильны, что их можно считать "конечными продуктами". Именно они и называются конечными продуктами гликирования, или КПГ.

Для нас важнейший результат этих процессов - возникновение межбелковых сшивок, т.е. конечных продуктов гликирования, включающих белки, которые, образно говоря, работают одной рукой, поскольку вторая в результате гликирования оказывается прочно прикованной к соседней полипептидной цепочке.

Рисунок 1. Пути образования конечных продуктов гликирования: А - "химический" (через реакцию Майяра); Б -"метаболический" (триозофосфатный); В - источники метилглиоксаля

У диабетиков такое гликирование происходит гораздо быстрее, чем у прочих людей - хотя бы из-за повышенного уровня в их крови сахара. В любой химической реакции рост концентрации одного из реагентов ускоряет его взаимодействие с "мишенями", если, конечно, сами они присутствуют в достаточном количестве. Однако КПГ-сшивки накапливаются и у людей с нормальным уровнем сахара, причем совершенно ясно, что они во многом ответственны за различные патологии и повышенную чувствительность к повреждающим факторам повседневной жизни, т.е. за характерные признаки нашего "нормального" старения.
Смертельное затвердение
Сшивание белков и с молекулярной, и с функциональной точки зрения аналогично процессу, приводящему к снижению мягкости губок, которыми моют окна. Если у человека нет диабета, участком, где такая потеря эластичности наиболее опасна для жизни, является сердечно-сосудистая система. Накопление КПГ-сшивок постепенно делает сердце и кровеносные сосуды жестче и неподатливее. Идущее затвердение артерий (артериосклероз) в значительной степени объясняет рост систолического давления, наблюдаемый с возрастом у каждого человека. (Речь идет о "верхней" цифре при измерении этого показателя, например 110, если ваше давление 110/90.)

Тем временем КПГ-ение сердца ухудшает его способность как сокращаться, выталкивая кровь в сосуды, так и растягиваться, снова ею заполняясь. Сочетание двух этих процессов повышает нагрузку на наш "мотор", ведя в конечном итоге к той ил иной форме сердечной недостаточности, если что-нибудь не убьет нас раньше. Аналогичная потеря эластичности снижает способность артерий противостоять ритмичному пробеганию по ним пульсовых волн: они становятся хрупкими и рано или поздно лопаются при очередном скачке давления, как старая резиновая лента. Один из потенциальных результатов этого - апоплексический удар, т.е. геморрагический инсульт, или попросту кровоизлияние в мозг.

Однако вред, наносимый КПГ-сшивками, распространяется далеко за пределы сердечно-сосудистой системы. Они сковывают белки по всему телу, накапливаясь с возрастом в таких разных структурах, как, скажем, глазные капилляры и миелиновые оболочки нервных клеток. Повсюду эти сшивки нарушают функции белков, ведя к физиологическим расстройствам, органическим патологиям и, наконец, к смерти. Например, в глазу они накапливаются между молекулами кристаллинов - белков, образующих хрусталик. В результате он мутнеет, хуже пропускает свет и покрывается бурыми пигментными пятнами: развивается катаракта. Сочетание КПГ-сшивания с некоторыми возрастными процессами на клеточном уровне объясняет, почему возраст и диабет являются важнейшими факторами, предрасполагающими к этой главной во всем мире причине потери зрения.

Причем конечные продукты гликирования ведут к его ухудшению и другими путями. Межбелковые сшивки способствуют диабетической ретинопатии (поражению мелких кровеносных сосудов, питающих сетчатку - световоспринимающий слой на внутренней поверхности глазного яблока), возрастной макулярной дегенерации, а возможно, и открытоугольной глаукоме.

От КПГ тяжело страдают и почки, опять же главным образом у диабетиков. Диабетическая нефропатия - главная причина почечной недостаточности в США. Треть всех направляемых на диализ пациентов вынуждены прибегать к этой процедуре в связи со своим диабетом. Причем тяжесть поражения почек коррелирует с уровнем в них КПГ - межбелковых сшивок, которые повреждают почечный биофильтр и запускают воспалительную реакцию, ведущую к перекомпенсации ущерба путем разрастания рубцовой ткани - типа "дикого мяса" на месте поверхностных повреждений.

Общий эффект двух этих процессов - затрудненная проницаемость капилляров, призванных осуществлять фильтрацию крови. Общая фильтрующая поверхность почек сокращается, а их способность отцеживать присутствующие в крови вещества ухудшается. Ситуация отчасти напоминает слипшийся в комок фильтр кофеварки: в чашку, где должен быть прозрачный напиток, попадает гуща.

Конечные продукты гликирования способствуют и диабетической невропатии, инвалидизирующему поражению нервов конечностей, которым страдают многие диабетики. Тяжесть этой патологии варьирует, однако самый характерный ее симптом напоминает ощущение, возникающее, когда "отсидишь" или "отлежишь" руку или ногу: временное ухудшение их кровоснабжения ведет к онемению, покалывающей боли и как минимум частичной утрате контроля над пострадавшей частью тела.
Диабетическая невропатия
При диабетической невропатии наблюдается также некоторое ухудшение бессознательной нервной деятельности, включая регуляцию ею сердечного ритма, кишечной моторики, функции мочевого пузыря и эрекции. К этому зачастую добавляются головокружение и тошнота - вплоть до рвоты. Связаны ли КПГ со сходными, менее выраженными нарушениями нервной деятельности, возникающими с возрастом у практически здоровых людей, неясно, но представляется весьма вероятным.

Сравнение скорости накопления межбелковых сшивок в тканях различающихся темпами старения видов и индивидов наводит на мысль о том, что КПГ играют важную роль в развитии не только специфических заболеваний и диабетических осложнений, но и свойственных всем нам изменений, связанных с процессом старения. Определить количество одного из конечных продуктов гликирования, пентозидина, и степень жесткости белков кожи или хвоста нетрудно. Скорость возрастного увеличения обоих этих показателей обратно пропорциональна максимальной продолжительности жизни разных видов млекопитающих. Иными словами, вид стареет тем медленнее, чем больше времени требуется КПГ для "дубления" его коллагена.

Аналогичным образом, образование КПГ затрудняется при ограничении калорийности рациона, которое является лучше всего изученным способом замедления старения млекопитающих. И действительно, в эксперименте повышенная скорость КПГ-ения тканей оказывается предсказателем более ранней смерти у животных, сидящих на низкокалорийной диете. В случае нашего с вами вида исследования показывают, что даже при "нормальных" с медицинской точки зрения уровнях (которые гораздо ниже диабетических) глюкозы или продукта Амадори HbA1c, их более высокая концентрация в крови коррелирует с повышенным риском преждевременной смерти от любой причины.

Следовательно, лекарство, которое замедляло бы накопление конечных продуктов гликирования или снижало бы их уровень, помогло бы людям с весьма широким спектром патологий. Потенциально оно, если не излечило, то облегчило бы такие проблемы, как возрастное повышение артериального давления, поражение почек, нервов и зрения у диабетиков, различные формы сердечной недостаточности. Кроме того, оно помогло бы нам справиться с одной из важнейших причин старения.

medbe.ru