Роль клеток в процессе старения

Наши клетки - а, следовательно, наши организмы в целом - постепенно повреждаются белковым по происхождению мусором, который годами копится с межклеточном пространстве.

Лучше всего известна связь с такой грязью - или, если угодно, паутиной - болезни Альцгеймера, однако можно назвать и другие не менее летальные патологии.

К счастью, для медицины и нашего здоровья здесь далеко не все потеряно: недавние весьма обнадеживающие исследования демонстрируют, что мы в силах натравить свою иммунную систему на эту опасную накипь.

Мусор с возрастом скапливается внутри наших клеток и способствует процессу биологического старения. Сейчас мы обратимся к грязи, собирающейся снаружи наших клеток и тканей, опутывающей их паутиной нефункциональных белков и затрудняющей нормальную работу организма. Очевидно, она тоже способствует старению и развитию возрастных патологий.

Речь пойдет главным образом о том или ином типе амилоида. Естественно, сталкиваясь с этим термином, почти каждый вспоминает о бета-амилоидном белке (известном также как "амилоид бета"), который образует похожие на капельки воска "сенильные бляшки", накапливающиеся вокруг клеток головного мозга у людей с болезнью Альцгеймера. Однако с аномальными белковыми агрегатами такого типа связаны и многие другие, менее известные заболевания (амилоидозы).  Большинство амилоидов - это опутывающие клетки цепочки молекул, начинающие свое существование как нормальные белки, естественным образом присутствующие в нашей крови или омывающей мозг цереброспинальной жидкости (ликворе).

При определенных условиях амилоидами становятся различные их компоненты, включая легкие цепи иммуноглобулинов (входящие в состав антител нашей иммунной системы), транстиретин (белок, транспортирующий в крови вырабатываемые щитовидной железой гормоны) и островковый амилоидный полипептид, известный также как амилин (короткий белок, который вместе с инсулином помогает нам поддерживать в крови оптимальный уровень сахара).

Будут эти белки функциональными или превратятся в тенета, выжимающие жизнь из наших клеток и органов, зависит от того, как свернуты их молекулы. Неправильная пространственная конфигурация белковой цепочки может превращать ее в бесформенный комок, способный к токсичным взаимодействиям с аналогичным мусором или другими клеточными компонентами.

Белки, вызывающие амилоидозы, содержат участки, которые, оказавшись по какой-то причине на поверхности молекулы, легко "прилипают" к другим, тоже испорченным, белкам, в результате чего начинает самостоятельно расти их зловещая паутина. В норме эти "липкие" места надежно упакованы внутри замысловатой трехмерной структуры, поэтому таких патологических взаимодействий не происходит. Неправильное свертывание молекулы обнажает ее зоны, запускающие самосборку амилоидной сети, удушающей клетки.

Многие амилоидозы - результат присутствия у их жертв дефектных генов, обусловливающих появление опасных белковых продуктов. В некоторых случаях мутация изменяет состав, а в результате и конфигурацию полипептидной цепочки, открывая для взаимодействий ее пресловутые "липкие" участки. Могут также происходить мутации в генах, кодирующих ферменты, которые в норме разрезают полипептид ("процессируют" его) на функциональные единицы, необходимые для сборки необходимых нам молекул.

В результате разрезание происходит, скажем, слишком близко к опасным местам, которые опять же выходят из-под контроля окружающей третичной структуры. Еще один путь патогенеза врожденного амилоидоза - ошибки при синтезе белков-шаперонов, помогающих потенциально амилоидогенным полипептидам принять безопасную (неамилоидогенную) пространственную конфигурацию.

Однако, помимо этих наследственных патологий свертывания белковых молекул, существуют универсальные амилоидозы, причина которых не в мутациях, а в принципиальной способности нормально работающих белков постепенно портиться в молекулярном водовороте клеточной биохимии. Испытывая непрерывное воздействие свободных радикалов, сахаров (да-да, сахаров) и вибраций, белки то и дело слегка теряют форму - "приоткрываются", становясь зародышами амилоидной паутины. Испорченная молекула, цепляясь за окружающие нормальные белки, может в свою очередь деформировать их настолько, что обнажаются все новые "липкие" места, обеспечивающие самосборку амилоидного материала.

Пример быстрого протекания такого процесса - почечная недостаточность, связанная с неспособностью организма выводить с мочой бета-2-микроглобулин. В норме это абсолютно безопасный белок, помогающий организму отличать "свои" клетки от "чужих" - бактерий и прочих микроорганизмов. Однако без регулярного выведения бета-2-микроглобулина из крови его уровень там непрерывно растет, и со временем концентрация становится достаточно высокой для запуска самопроизвольного слипания этих молекул с образованием амилоидных отложений.

По мнению кембриджского профессора Криса Добсона, всю жизнь изучающего болезни неверного белкового свертывания, "в определенных условиях, по-видимому, любой белок способен давать амилоидные фибриллы,... хотя тенденция к образованию таких структур при конкретных обстоятельствах, сильно зависит от его природы" Со временем эти фибриллы накапливаются до потенциально патологического уровня, оплетая наши клетки и органы, заглушая их, как повилика огородные грядки.
Оковы интеллекта
Большинство исследователь считает сейчас, что все ужасы болезни Альцгеймера объясняются главным образом аномальным процессингом (разрезанием ферментами) вполне нормальной молекулы, известной как белок-предшественник амилоида (БПА). Это вещество образуется в головном мозгу каждого человека и необходимо для какой-то жизненно важной функции. Похоже, в частности, что правильно процессированный БПА нужен нейронам для многих ключевых форм их активности, включая перестройку клеточных связей в процессе нашего обучения (накопления информации) и отращивание ветвящихся "проводов" (нейритов) для общения с другими нервными клетками.

В норме БПА синтезируется в цитоплазме нейрона, а затем процессируется ферментом из группы эндопептидаз - альфа-секретазой. В результате получаются две молекулы, одна из которых остается в мембране нейрита, а вторая высвобождается во внутриклеточную жидкость. Альфа-синтетазный процессинг белок-предшественник амилоида не может привести к образованию вредного бета-амилоида. На следующем этапе один из образовавшихся полипептидов перерезается другим ферментом - гамма-секретазой.

БПА становится опасным только тогда, когда по ошибке разрезается не альфа-секретазой, а другим, родственным ферментом - бета-секретазой. Бета-секретаза, как и БПА, сама по себе не вредна: у нее свое место в клеточной "фабрике" - это часть ее другого сборочного конвейера. На нем этот фермент в норме разрезает не белок-предшественник амилоида, а похожие на него по молекулярной структуре другие белки. Однако бета-секретаза может так же действовать и на БПА - разрезать его, хотя и не там, где надо. В результате конформация конечного белка меняется - образуются молекула с совершенно иным поведением внутри клетки.

Ситуация примерно такая: очень ответственный и полезный фабричный рабочий бета-секретаза идет по цеху, возвращаясь, скажем, с обеденного перерыва, видит лежащий на стоящем конвейере БПА и считает, что это непорядок. Оглядевшись и не увидев поблизости альфа-секретазы, бета-секретаза решает оказать услугу товарищу, выполнив часть его задания - благо сама она всю жизнь рубит этот белок-предшественник амилоида.

Сверхусердный фермент отделяет от него часть молекулы - немного неправильной формы - и бросает ее назад на конвейер, несущий фрагменты БПА на дальнейшую обработку к гамма-секретазе. Та в свою очередь слишком занята, чтобы заметить разницу: она рубит дефектный кусок БПА точно так же, как результат правильной модификации исходного белка альфа-секретазой. Бета-амилоид и является результатом этой неверной последовательности операций: последовательного процессинга белок-предшественник амилоида не альфа- и гамма-, а бета- и гамма-секретазами.

При адекватной обработке БПА его средний фрагмент (между местами разрезания альфа- и гамма-секретазами) принимает форму, напоминающую растянутую пружину. Эта конформация называется альфа-спиралью. Неуместное вмешательство бета-секретазы (при невольном соучастии гамма-секретазы) ведет к появлению аномальной пространственной структуры. Представьте себе, что вы разрезали сильно растянутую пружину ножницами: ее фрагмент может резко сжаться, превратившись в нечто похожее на многократно согнутую шпильку (бета-слой). Именно это придает бета-амилоиду роковую молекулярную липкость, характерную для амилоидных белков.

Высвобожденные гамма-секретазой бета-амилоидные фрагменты (мономеры) сначала свободно плавают внутри головного мозга. Рано или поздно они сталкиваются друг с другом и благодаря своей "липкости" соединяются в более крупные - но пока еще подвижные - агрегаты, называемые олигомерами. Эти волокна в свою очередь склеиваются между собой во все более длинные разветвленные фибриллы, которые в конечном итоге уже не могут оставаться растворенными в ликворе и, выпадая в осадок между нейронами, образуют те самые сенильные бляшки. Под микроскопом бывает видно, как эта опутывающая наш интеллект паутина распространяется на вспомогательную часть нервной ткани (глиальные клетки) и нейриты (проводящие отростки, о которых говорилось выше).

medbe.ru