Генетические изменения, способствующие развитию диабета и ожирения, отобраны эволюцией

Коренные причины сложных заболеваний, таких как диабет 2 типа и ожирение, трудно поддаются определению, потому что эти заболевания… сложны. Они возникают из тонкого биологического взаимодействия генов и окружающей среды, а так как появились они в относительно недалеком прошлом, сравнить «тогдашние» и «теперешние» последовательности ДНК, чтобы определить вероятных генетических виновников, не так-то просто.

Коренные причины сложных заболеваний, таких как диабет 2 типа и ожирение, трудно поддаются определению, потому что эти заболевания… сложны. Они возникают из тонкого биологического взаимодействия генов и окружающей среды, а так как появились они в относительно недалеком прошлом, сравнить «тогдашние» и «теперешние» последовательности ДНК, чтобы определить вероятных генетических виновников, не так-то просто.

Исследователи Школы медицины Стэнфордского университета (Stanford University School of Medicine) идентифицировали генетические вариации одного из гормонов, принимающих участие в секреции инсулина – молекулы, регулирующей уровень сахара в крови – гораздо чаще встречающиеся в одних человеческих популяциях, чем в других. Люди с «новыми» вариантами, которые, как считается, появились от 2000 до 12000 лет назад, имеют более высокие уровни глюкозы в крови, чем те, которые несут традиционную, или предковую, форму этого гена. Более высокие уровни глюкозы в крови связаны с риском развития диабета, который возникает, когда организм неспособен вырабатывать или надлежащим образом реагировать на инсулин.

Это открытие может помочь ученым лучше понять тонкие изменения в метаболизме человека, или в «регулировании энергетического баланса», которые произошли, когда наш вид перешел от образа жизни, связанного с охотой и собирательством, к обществу, преимущественно основанному на ведении сельского хозяйства. Врачам же оно поможет выявлять пациентов, склонных к развитию диабета, а также предвидеть направления, в которых нужно вести разработку новых методов лечения диабета и ожирения.

«Это захватывающее исследование, показывающее, в какой степени отбор повлиял на регуляцию энергетического баланса человека за несколько тысячелетий, и насколько сложной может оказаться будущая персонализированная медицина», - комментирует проведенную работу адъюнкт-профессор акушерства и гинекологии Шо Ю «Тедди» Сюй (Sheau Yu "Teddy" Hsu), старший автор статьи.

Исследование опубликовано в журнале Diabetes. Недавняя эволюция регуляции энергетического баланса, или того, как человек выбирает, хранить ли, и если да, то каким образом, запасы лишних калорий, исследуется также в статье в январском номере Genome Research.

В новой статье Сюй и его коллеги из Мемориального госпиталя Chang Gung (Chang Gung Memorial Hospital) на Тайване и Техасского A&M университета (Texas A&M University) впервые сообщают о выявлении 207 областей генома, ассоциированных с диабетом или ожирением. Ученые обратили особое внимание на то, какие из этих областей получили наибольшее распространение с тех пор, как люди начали переселяться из Африки около 60000 лет назад. Они идентифицировали 59 генетических областей, представляющих особый интерес, и остановились на тех, которые встречаются, по крайней мере, у 30 процентов населения по результатам проекта HapMap – глобального исследования генетических различий между популяциями. (Ограничение поиска относительно общими вариантами гарантировало, что результаты будут широко применимы и дадут более мощный инструмент для выявления любых ассоциированных фенотипических различий).

Ученые определили пять генов с генетическими различиями, часто встречающимися у азиатов и/или европейцев, но нечасто присутствующими у африканцев. (Эти группы были предварительно определены в рамках проекта HapMap, в котором обследовались народы нигерийского, китайского, японского и европейского происхождения). Для дальнейшего изучения группа Сюй выбрала один из пяти генов – ген GIP, потому что белок гена GIP известен своим участием в стимуляции у людей секреции инсулина после приема пищи.

«Мы решили, что GIP наиболее интересен, так как эта недавно отобранная эволюцией форма встречается примерно у 50 процентов населения Европы и Азии, но только у 5 процентов африканцев. Это означает, что этот ген очень хорошо адаптируется к новым условиям среды», - объясняет свой выбор Сюй.

Он и его коллеги выявили три характерных изменения в регуляторной области GIP – то есть, в прилегающей к гену GIP области ДНК, влияющей на то, когда и как он транслируется в белок – которые снижают уровень гормона. Более того, эти три мутации имеют тенденцию встречаться вместе с другой мутацией, в кодирующей области, вызывающей незначительное изменение формы белка. Такая альтернативная форма разрушается в крови человека более медленно.

«Теперь мы знали, что существуют две разные формы белка, что позволяет одной форме быть отобранной в одной популяции, а другой форме – в другой популяции», - говорит Сюй. «Но нам еще нужно было доказать, что эти варианты ведут к фенотипическим различиям среди современных людей».

Так как предыдущие исследования вариантов гена GIP не выявили каких-либо убедительных различий между их носителями, Сюй и его коллеги сузили свое исследование до одной из популяций, не только метаболически сложной, но и имеющей решающее значение для эволюционного успеха: беременных женщин. Они обнаружили, что из 123 беременных из восточной Азии те, у которых было две копии недавно развившегося варианта, имели значительно более низкие уровни белка GIP в крови. Эти женщины имели значительно более высокую степень риска повышения уровней глюкозы в крови натощак выше рекомендуемого порога в 140 мг/дл (48.3 процента против 20.9 процента у тех, кто несет более древний вариант).

Открытие особенно интересно тем, что может помочь клиницистам выявлять беременных женщин, склонных к развитию гестационного диабета. Но оно дает возможность заглянуть и в наше не столь уж далекое прошлое и проследить те пути, которые дали нашим предкам возможность адаптироваться к изменениям окружающей среды.

«Как и другие народы того времени, население Европы должно было бороться за выживание», - говорит Сюй. «Теперь мы начинаем выяснять, как это происходило на молекулярном уровне. Эти варианты генов, и тот уровень сахара в крови, поддержанию которого они способствовали, могли помогать женщинам успешно сохранять беременность в условиях неизбежного голода, характерного для основанного на сельском хозяйстве общества. В наше время, в окружающей среде с более гарантированной продовольственной безопасностью, возникшие в GIP изменения могут вносить вклад в развитие диабета и ожирения».

news.gradusnik.ru