Отсрочка старения в лабораторных условиях

Старение не является таинственным феноменом, мистически недосягаемым для нас, простых смертных, как передает Интернет-издание для девушек и женщин от 14 до 35 лет Pannochka.net

Для большинства людей теоретические рассуждения не вполне убедительны, даже если они безупречны.

Психологически легче принять вывод, если он подкреплен весомыми фактами.

Вы будете приятно удивлены узнать, что на протяжении десятилетий ученые искали способ удлинить жизнь в лабораторных опытах на различных живых существах. И, что особенно отрадно, предпринимались попытки продления не последнего периода жизни, когда организм теряет жизненную силу, и не период достижения зрелости, а как раз зрелость - время максимальной жизнеспособности и наилучшего состояния здоровья.

Один очень основательный метод продления жизни был предложен более 20 лет назад тогда молодым канадским ученым по имени Майкл Роуз, который сейчас профессор Калифорнийского университета в Ирвине. Роуз - эволюционист; в то время он уже имел глубокие знания о путях эволюции, оптимизирующих индивидуальную продолжительность жизни соответственно экологической нише данного вида.

До него дошло, что возможно путем селекции вывести дольше живущие организмы (в духе книг Роберта Хайнлайна о Лазарусе Лонге) если на протяжении многих поколений допускать к размножению лишь наиболее долгоживущих особей (точнее, особей с наиболее продолжительным репродуктивным периодом). Тут потребуется гораздо больше поколений, чем у Хайнлайна, но Роуз ставил опыты на плодовых мушках, которые достигают половой зрелости всего через неделю после их зачатия. И метод Роуза дал замечательный результат: ему удалось вывести особей с продолжительностью жизни вдвое больше исходной.

У этого метода, пусть и впечатляющего, есть важное принципиальное ограничение - возможно, вы его уже заметили. А именно: он срабатывает лишь через несколько поколений, т.е. дает эффект не для вас лично, а для ваших пра-пра-пра... внуков. Роуз, разумеется, это тоже понимал и позже много сделал, чтобы выявить генетическую, молекулярную основу достигаемого его методом удлинения жизни, имея в виду терапевтическое воздействие на людей, имеющих несчастье жить в наше время. Но пока что все, чего он добился - это долгоживущие отдаленные потомки короткоживущих мушек.

К счастью, другие попытки продления жизни в лабораторных условиях не обладали этим недостатком. Первый и наиболее известный способ отсрочить старение был открыт еще в 1930-е годы Клайвом Маккеем в экспериментах с мышами. Этот способ называют ограничением калорийности рациона, или иногда рестрикционной диетой, энергетической или пищевой рестрикцией.

Принцип тут очень простой: если давать грызунам (или различным другим животным) несколько меньше корма, чем им хочется съесть, то они живут дольше, чем если бы ели "от пуза" (сколько захотят). Дело не в том, что животные, если дать им волю, переедают и приобретают лишний вес: и те особи, которые сами по себе потребляют умеренное количество пищи, сохраняя постоянную массу тела на протяжении большей части своей жизни, тоже живут дольше, когда получают меньше корма.

Следующий существенный шаг (не считая сделанного Роузом) на пути к отсрочке старения совершил генетик Том Джонсон, экспериментировавший с третьим из хорошо изученных видов живых существ - круглым червем Caenorhabditis elegans. Строго говоря, не Джонсон первым открыл явление, эта честь принадлежит одному из его коллег. Но Джонсон многие годы возглавлял и направлял работу над проблемой продления жизни, и эта работа ассоциируется с его именем. Он и его сотрудники обнаружили и изучали один идентифицированный ген, который сам по себе, без какого-либо давления отбора со стороны экспериментатора, обусловливал, по меньшей мере, 50%-ное продление периода зрелости у Caenorhabditis elegans.

Это потрясающий прорыв, так как отдельные гены можно модифицировать "в пробирке" и затем ввести в организм методами генной терапии: внедрить новый ген либо в половые клетки данного организма, так что соответствующий признак появится лишь у потомков, либо в соматические клетки данного организма, так что эффект будет уже у самой этой особи. Соматическая генная терапия применительно к людям делает еще только первые шаги, но есть уверенность в том, что рано или поздно этот подход дойдет до практического уровня.
Генная терапия
Что касается генной терапии через половые клетки, то с ней сопряжены этические проблемы (хотя есть технологические возможности их избежать). Но как доказательство общего принципа задержка старения путем единичного генетического изменения гораздо ближе к клиническому применению, чем отбор на протяжении ряда поколений, затрагивающий неизвестное множество генов.

Вероятно, по этой причине, а также благодаря примененным Джонсоном экспериментальным методам его результаты вызвали целую волну попыток идентифицировать генетические изменения, отсрочивающие старение, у лабораторных животных. Вал таких исследований нарастал несколько лет, а когда еще одному научному коллективу (а именно, группе Синтии Кеньон в Калифорнийском университете в Сан-Франциско) удалось идентифицировать мутацию в другом гене Caenorhabditis elegans, продлившую жизнь еще больше, чем в опытах Джонсона и его коллег, тема генной терапии старения стала актуальнейшей в биологии. Почти все лучшие работы Кеньон и других ведущих биогеронтологов публиковались в самых престижных научных журналах, появление на страницах которых считается большой и редкой честью в ученых кругах.

Мутации, обнаруженные Джонсоном и Кеньон, затрагивали разные гены, но эти гены участвовали в одной, по сути, области процессов обмена веществ. В частности, они способствовали реализации альтернативного хода развития нормальных немутантных особей Caenorhabditis elegans, называемому формой дауэр. Когда личинка нематоды следует по этому пути, ее развитие задерживается на время, которое может намного превышать продолжительность всей жизни особи, развивающейся по нормальному типу (не дауэр).

Чем определяется, какой путь развития будет избран? Чем возобновляется развитие по нормальному пути к достижению зрелости? Оказывается, переключателем на путь дауэр служит голодание, а выход из этого состояния инициируется наличием пищи. Другими словами, путь развития по типу дауэр у нематод является не больше и не меньше, как экстремальным вариантом наблюдаемой у грызунов реакции на ограничение калорийности рациона.

После открытий Джонсона и Кеньон были обнаружены многие другие мутации - не только у нематод, но и у плодовых мушек, и у мышей, - которые увеличивали продолжительность жизни, и почти все эти мутации также нарушали генетические механизмы, опосредующие чувствительность к пище или метаболизм питательных веществ. Как правило, мутационная отсрочка старения получалась самое большее такая же, как вызываемая просто ограничением потребления калорий. Было несколько публикаций, сообщавших о продлении жизни у мышей в результате уменьшения оксидативного стресса. Было и немало безуспешных попыток этим способом отсрочить старение у мышей в лабораторных условиях.

Здесь можно указать на прямо-таки неотразимый, завораживающий аргумент в пользу того, что стоит заниматься старением. Мы можем в принципе уметь откладывать старение на значительный срок; более того, это уже сделано в лабораторных экспериментах, что, безусловно, является большим основанием для надежды добиться того же применительно к человеку в не слишком далеком будущем.
Ограничение калорийности рациона и его имитация - неверное начало
Что плохого в перфекционизме? Это всем известно: главное, он пожирает время. Обычно люди заинтересованы в результате своей деятельности, и во многих ситуациях наилучшая стратегия сделать быстро, но грязно, если достоинство "быстро" перевешивает недостаток "грязно". Правда, в других обстоятельствах может быть предпочтителен, наоборот, более кропотливый, тщательный подход. Следовательно, в идеале нужна верная интуиция, чтобы судить, в какой мере следует уделять внимание мелочам в каждом конкретном случае.

Увеличение продолжительности жизни в ответ на сокращение потребления питательных веществ представляет собой не более и не менее как проявление генетически запрограммированной интуиции для оценки степени внимания к деталям, оптимальной для повседневного функционирования на молекулярном и клеточном уровнях, практически недоступное для существенного усиления ожидаемыми медико-биологическими методами.

У большинства видов нет никаких генов старения просто постольку, поскольку гены сохраняются в череде поколений, если они в достаточной степени обеспечивают какие-либо преимущества (и потому подвергаются достаточному давлению отбора, способствующего их сохранению), перевешивающие влияние постоянного появления случайных мутаций, возникающих во всех генах в ходе эволюции; кроме того, ген не может дать никакого преимущества, если он лишь участвует в процессе, происходящем в любом случае.

Старение имеет активный генетический механизм только у тех видов, у которых (как у лосося) есть та или иная причина стареть и умирать быстро, а не из-за упадка системы, прежде долго функционировавшей нормально. Медленное старение, наблюдаемое у подавляющего большинства видов, происходит именно как упадок, поэтому, если бы и были вызывающие его гены, они бы не сохранились в ходе эволюции.

А вот для чего у нас точно есть гены, так это для, напротив, сложнейшего комплекса взаимодействующих процессов, в ходе которых живой организм развивается из одной-единственной клетки, достигает половой зрелости и сохраняет жизнеспособность и плодовитость до возраста, в котором (в дикой природе) становится велика вероятность испытать голод, стать жертвой хищника и т.п. Да в чем же тут перфекционизм? Гены, обеспечивающие должное функционирование организма вплоть до высокого уровня вероятности его гибели, нужны потому, что чем дольше репродуктивный период, тем больше потомства оставит данная особь, тем больше шансов для передачи ее генов следующим поколениям.

Что касается начала репродуктивного периода, тут та же логика: чем раньше достигается половая зрелость, тем больше потомства особь может произвести до своей смерти. Но начало и окончание репродуктивного периода не являются независимыми друг от друга. Рост и развитие организма из единственной клетки в половозрелую фертильную особь - это сложнейший из известных природных процессов, и в ходе его всегда случаются ошибки. Ну, вот теперь уже виден свет в конце туннеля: организм стоит перед выбором - либо рост и развитие происходят быстро, но грязно, что дает раннюю половую зрелость, но несовершенную систему, либо (более перфекционистски) создается более надежная система, позже достигающая половой зрелости.

Менее совершенно устроенный организм в среднем живет меньше, - отчасти потому что менее способен защитить себя от хищников, стихийных бедствий и т.п., но также и потому, что молекулярные и клеточные нарушения, которые допускались ради быстрейшего перехода к размножению, в итоге дают начало процессу старения. Есть множество свидетельств того, что вышесказанное - это не теоретизирование, пусть и резонное, а отражение реальности: например, среди видов с одинаковыми размерами тела продолжительность жизни больше у тех, которые позже достигают зрелости.

Какова связь того, о чем мы только что говорили, с обсуждавшимся выше ограничением калорийности рациона, развитием по типу дауэр и связанными с ними генетическими манипуляциями? Да очень простая. В экстремальных обстоятельствах (стихийные бедствия и т.п.) передача генов следующим поколениям затрудняется. Во-первых, на размножение нужно много энергии, а ее источником является пища. Во-вторых, сколько бы потомства особь не произвела в период бедствия, большая часть его, скорее всего, погибнет от голода прежде, чем в свою очередь размножится, а это с точки зрения сохранения генов в ряду поколений ничуть не лучше, чем вообще не иметь потомства.

Таким образом, преимущество (в смысле генетического наследия) быстрого созревания в периоды нехватки пищи меньше, чем в периоды ее избытка. Но остается неизменным связанный с быстрым созреванием недостаток, а именно меньшая устойчивость организма и более высокая вероятность гибели. Фактически, вероятность гибели может и возрастать: если период бедствия захватывает большую часть жизни особей данного вида, то шансы оставить потомство будут у более долгоживущих, более совершенных особей. В такой ситуации преимущество более совершенного устройства организма (и недостаток несовершенной системы) окажется больше во время бедствия и нехватки пищи, чем в период достаточных ее источников.

Таким образом, голодание сдвигает вероятность эволюционного успеха в сторону более тщательного индивидуального развития. Поскольку стихийные бедствия непредсказуемы и случайны во времени и пространстве (и всегда были такими, по крайней мере, с тех пор, как одни организмы живут за счет других) в ходе эволюции не может сложиться механизм оценки необходимой и достаточной степени перфекционизма: каждая особь должна обладать способностью справляться с обстоятельствами. Неудивительно, что повсюду в природе можно найти примеры того, как генетические механизмы заставляют особей отвечать на экстремальную обстановку на ранних этапах жизни замедлением или остановкой роста.

Как вам, возможно, известно, и у взрослой особи голодание часто вызывает тот же эффект в более умеренной степени; это, по-видимому, не объясняется вышесказанным. Действительно, может и не быть таких четких эволюционных причин для отсрочки старения под влиянием ограничения калорийности рациона в зрелом возрасте. Они и не нужны, потому что генетические программы, существующие на одно определенное время или обстоятельство жизни, часто активируются без необходимости в сходных ситуациях. Например, если человека испугать, у него происходит выброс в кровь адреналина, а эта реакция вообще-то существует для ускорения бегства в ситуациях, угрожающих жизни.

Наконец, следует объяснить, почему та логика предполагает, что манипулирование механизмами, связанными с чувствительностью организма к питанию, мало что обещает для отсрочки старения у человека. На то есть три резона.

Первое. Та степень продления жизни, которой удалось на сегодняшний день добиться у различных видов, характеризуется обескураживающей закономерностью: этот подход более эффективен у короткоживущих видов, нежели у долгоживущих. Как уже говорилось, нематоды вследствие голодания в подходящий период развития живут в несколько раз дольше, чем в норме; так же и плодовые мушки.

У мышей и крыс удается добиться лишь примерно 40%-ного продления жизни. Исходя из этого, напрашивается вопрос, не окажется ли, что у людей эффект еще меньше, и быстро сообразил, что и в самом деле тому есть простая эволюционная причина. Это следствие того факта, что продолжительность стихийного бедствия определяется окружающей средой и не зависит от естественной скорости старения попавших в экстремальные условия живых организмов.

Второе. Приспособительные изменения обмена веществ при недостатке пищи лишь ненамного замедляют накопление молекулярных и клеточных нарушений, не вызывая репарации уже произошедших повреждений. Ключевым моментом истины в разработке SENS было осознание того, что репарация связанных со старением повреждений (прежде, чем они выльются в заболевания) может быть проще их предупреждения.

Но, даже если отставить это соображение, восстановление должно быть предпочтительным просто потому, что любое осуществимое лечебное воздействие (будь то репарация или профилактика) будет только частичным. То есть восстановительное вмешательство ликвидирует повреждение/нарушение не полностью, а профилактическое воздействие замедлит, но не остановит накопление нарушений. Почему это означает, что репарация предпочтительна? Логика тут простая. Вообще говоря, если у человека среднего возраста вдвое уменьшить скорость старения, то удвоится срок оставшейся ему жизни, но ко всей продолжительности жизни добавится в целом только 20%.

А если тому же индивиду в том же возрасте вдвое уменьшить массу уже накопившихся повреждений/нарушений и применять такое воздействие периодически на протяжении всей оставшейся жизни, то в результате удвоится его продолжительность жизни в целом (потому что накапливаться будут только те повреждения/нарушения, которые не репарируются применяемыми воздействиями); соответственно, срок оставшейся жизни (от момента первого воздействия) увеличится в 4-5 раз! Профилактически ориентированные подходы так высоко и не замахиваются.

Есть еще третий, решающий резон для того, чтобы не считать чувствительность к пище перспективным объектом медико-биологического вмешательства в старение. Продлить жизнь у многих организмов одним лишь голоданием оказалось весьма легко потому, что при этом включался возникший в ходе эволюции ответ на условия окружающей среды. Механизмы этого ответа невероятно сложны и мало понятны (как и все остальное в биологии), но, несмотря на сложность, ими можно управлять, поскольку прост начальный шаг - чувствительность к наличию пищи.

Точно так же для того, чтобы включить или выключить компьютер, не нужно разбираться, как он работает, нет необходимости понимать, каким образом отсутствие пищи вызывает переориентировку множества взаимодействующих метаболических процессов, для того, чтобы привести в действие или остановить механизм этой переориентировки. Но здесь сокрыта некая препона. Не нужно знать, как действует компьютер, чтобы включить или выключить его, но для того, чтобы он стал делать нечто, не предусмотренное его конструкцией и/или программным обеспечением, надо все же немного понимать в компьютерах.

И если для новых операций необходимы программы, которых еще нет или которые нельзя установить, от пользователя требуется гораздо больше знаний, хотя бы столько, сколько нужно, чтобы создать новые программы самому. Человеческий организм в этом смысле подобен компьютеру, в который нельзя установить новую программу - он очень многогранный, но эта многогранность не может быть расширена теми же способами, которыми создана имеющаяся многогранность.

Следовательно, можно быть уверенным, что существует некая фиксированная степень продления жизни, которой можно достигнуть, используя чувствительность к пище - будь то собственно ограничение калорийности рациона или введение в организм веществ, вызывающих такую же реакцию, как нехватка пищи, или генетические изменения, затрагивающие тот же переключатель. Предел возможностей тут довольно скромный - может быть, дополнительные 2-3 года и все, потолок; некоторые полагают, что 20-30 лет, но все равно это предел. Как бы мы ни старались, превысить фиксированную степень продления жизни таким способом невозможно.

Пусть через чувствительность к пище можно продлить жизнь лишь на ограниченный срок, пусть этот срок невелик - все лучше, чем ничего! Притом эксперименты на животных показали, что особи, генетически предрасположенные к непродолжительной жизни, больше выгадывают от продления жизни через чувствительность к пище, чем изначально более долгоживущие особи. Вполне вероятно, что это справедливо и применительно к ограничению калорийности рациона у человека, т.е. такая диета или прием имитирующих ее препаратов могут оказаться неплохим способом застраховаться от неизвестной врожденной уязвимости.

Некогда старение было поистине таинственным явлением, но это время ушло. Теперь мы можем рассуждать о старении человеческого организма в том же духе и с той же уверенностью, что о старении и дряхлении простых машин. Мы знаем, почему различные организмы стареют с разной скоростью, обусловлено ли это различиями в генах или в условиях окружающей среды. Мы знаем, что в войне со старением наши гены - это наши союзники, а не враги, они существуют, чтобы отсрочить старение, а не вызвать его, и стареем мы лишь потому, что генетические механизмы жизнеобеспечения несовершенны.

Ну, теперь можете ли вы, положа руку на сердце, продолжать считать, что старение слишком загадочно, чтобы в него вмешиваться? Возможно, вы, еще упорствуя в своем "священном ужасе" перед старением, хватаетесь за последнюю соломинку.

Ди Грей Обри

medbe.ru