Старение: связи с патологией

Атеросклероз
На Гордоновской конференции по атеросклерозу обсуждались сложные процессы, ведущие от повышенного содержания холестерина в крови к образованию жирсодержащих бляшек в артериях (атеросклерозу), диагностируемой ишемической болезни сердца и, в конце концов, к инфаркту, как передает Интернет-издание для девушек и женщин от 14 до 35 лет Pannochka.net

Специалисты в этой области считали лизосомальную недостаточность центральным среди молекулярных обстоятельств, лежащих в основе образования атеросклеротических бляшек.

Но они даже не упоминали липофусцин.

Обычно пораженные атеросклерозом артерии зрительно представляют себе как засорившиеся водопроводные трубы. Жирный материал, будь то сало от ветчины или холестерин крови, пристает к внутренней поверхности трубы (артерии), и постепенно образуются закупоривающие скопления, мешающие току жидкости - воды, стекающей из раковины, где моют посуду, или крови в артериях. На самом деле то, что происходит в сосудах, гораздо сложнее этой простой картины. Атеросклероз начинается с микроскопических дефектов стенки кровеносных сосудов, повреждение которой может быть обусловлено многими различными факторами, включая трение со стороны протекающей крови, высокое кровяное давление, инфекцию и др.

Но чаще всего причиной является накопление наших старых знакомых - липопротеинов низкой плотности, склонных прилипать к сосудистой стенке. Организм реагирует на это повреждение, как на всякое другое: секретируются факторы воспаления, чтобы привлечь к месту повреждения клетки иммунной системы, называемые макрофагами, которые проникают в поврежденную ткань и очищают ее от погибших клеток и прочих остатков, способствуя заживлению.

Холестерин, несмотря на свою плохую репутацию, необходим организму, так как служит важным компонентом клеточных мембран. А частицы липопротеидов низкой плотности (LDL) в крови являются переносчиками холестерина, доставляя его нуждающимся в том клеткам, которые имеют специализированные рецепторы для холестерина, обеспечивающие его поступление внутрь клеток, где он используется по назначению.

На своем пути к этим клеткам частицы LDL проходят через сосудистую стенку, которая в норме не чинит им препятствий, и проникают в окружающие сосуды ткани. Но когда холестерин химически модифицирован в результате, например, свободнорадикальной атаки (окисленные LDL) или взаимодействия с сахарами крови (гликозилированные липопротеиды низкой плотности), его молекулы приобретают склонность слипаться, становясь менее подвижными. Поскольку свободные радикалы являются неизбежным побочным продуктом, а содержащиеся в крови сахара - необходимым исходным материалом в большинстве основных процессов обмена веществ, они присутствуют повсюду в организме.

Соответственно, частицы LDL постоянно подвергаются их разрушительному химическому воздействию. Кроме того, ферменты, предназначенные для привлечения клеток иммунной системы при повреждении сосудистой стенки, тоже действуют на холестерин так, что он становится вредоносным.

По этой главной причине высокое содержание холестерина в крови вредно. Чем его концентрация больше, тем больше он контактирует с повреждающими агентами, тем больше вредного модифицированного холестерина циркулирует в организме. Таким образом, когда привлеченные соответствующим сигналом макрофаги прибывают в участок воспаления, там их ждет масса материала, подлежащего ликвидации. Поначалу эти клетки вполне справляются с тем, что поглощают, и успешно ликвидируют остатки погибших клеток и другой ненужный материал. Но когда в уже ослабленных кровеносных сосудах продолжается вредное воздействие высоких уровней холестерина, сигнальных веществ воспаления, производимых при избытке жировых запасов в теле, или токсичных веществ, образующихся при табакокурении, макрофаги находятся в данном участке все дольше.

По мере того, как макрофаги поглощают все больше и больше отходов, особенно избыточное количество модифицированных липопротеидов низкой плотности, они все хуже успевают справиться с объемом работы, который все возрастает. Все больше отходов не перерабатывается, а накапливается в лизосомах макрофагов или, что не лучше, извергается из лизосом необезвреженным, образуя капли модифицированного холестерина в цитоплазме макрофагов.

Все это продолжается, и макрофаги приходят в такое состояние, в каком был мистер Креозот из скетча "Смысл жизни" популярной группы "Монти Пайтон". Если вы видели этот ролик, то наверняка помните сцену в изысканном французском ресторане, куда Креозот явился уже наевшимся до тошноты, но метрдотель (Джон Клиз) настойчиво угощает его устрицами, паштетом из гусиной печенки, черной икрой, яйцами-пашот, соусом с трюфелями, анчоусами, беконом и сливками.

За едой Креозоту все хуже и хуже, и когда он, в конце концов, собирает всю волю в кулак, чтобы прекратить есть, его упрашивают напоследок взять одну тоненькую "послеобеденную" мятную пастилку. Креозот безвольно ее проглатывает, его лицо искажается ужасом, и он буквально взрывается всем съеденным, которое живописно покрывает окружающих, официантов и клиентов без разбора.

Можете представить себе, что кровеносные сосуды, подобно тому ресторану, принимают неиссякающий поток посетителей вроде господина Креозота - макрофагов, прибывших попировать на продуктах модификации холестерина. Когда "ресторан" хотят закрыть, упорные посетители (макрофаги) не хотят уходить, продолжая набивать утробу (лизосомы) до тех пор, пока в нее уже не лезет, и это их, в конце концов, убивает, и ресторан (кровеносные сосуды) становится местом последнего успокоения.

Таково в сущности происхождение так называемых пенистых клеток, которые накапливаются в сосудистой стенке, образуя, когда их много, жировые полоски, заметные под микроскопом и в конце концов превращающиеся в полноценные нестабильные атеросклеротические бляшки - сложные по составу структуры с неровной поверхностью, располагающиеся преимущественно в местах повреждений сосудов и содержащие свернувшуюся кровь, сигнализирующие о воспалении вещества и мертвые пенистые клетки.

Когда в сосудах появляются такие образования, жизнь человека следует считать в опасности. Рано или поздно под действием внутреннего или внешнего давления атеросклеротическая бляшка разрывается, а ее содержимое попадает в кровоток. Содержимое это не жидкое - оно представляет собой массу полутвердых кусочков, которые из места своего появления в относительно крупных артериях быстро уносятся током крови во все более и более мелкие сосуды. А там они прилипают, блокируя течение крови, иногда в сердце (сердечный приступ, инфаркт), иногда в мозгу (инсульт).

Теперь понятно, что дисфункция лизосом - ключевой этап в превращении нормальной ткани кровеносных сосудов в "мину замедленного действия". Это, вообще-то, всем известно, но, к сожалению, большинство тех, кто ведет исследования в данной области, придерживаются традиционного превентивного подхода к борьбе с атеросклерозом.

Существующими средствами против атеросклероза пытаются предотвратить перегрузку макрофагов путем снижения уровня холестерина в крови либо путем сокращения контактирования липопротеидов низкой плотности с метаболически активными агентами, содержащимися в крови (сахарами; ферментами, участвующими в воспалении; свободными радикалами). Разрабатываются препараты, решающие проблему с другого бока: они усиливают транспортировку холестерина из крови, клеток или органов, чтобы он не успевал оказать свое вредное действие.

Тем временем, помимо разработки лекарств, ведутся фундаментальные исследования и немало усилий тратится на выяснение точных причин несостоятельности лизосом в макрофагах в расчете на то, чтобы создать лекарственные препараты, вмешивающиеся в соответствующие стадии метаболического пути. Увы, имеющиеся данные не очень согласуются между собой и их можно интерпретировать по-разному, что во многом затрудняет разработку методов лечения атеросклероза, основанных на этой идее.

Так, в центре внимания ряда исследователей находится тот факт, что "в пробирке" окисленный холестерин так сильно подавляет необходимый процесс деэтерификации нормального (немодифицированного) холестерина в лизосомах, что создается его "мертвый" запас. Высказывалось также предположение, что модифицированные LDL, подобно липофусцину, сами не поддаются деградации, снижая концентрацию факторов, нужных лизосомам для деградации других накапливающихся веществ. Есть также указания на то, что какой-то компонент в составе модифицированных липопротеидов низкой плотности (или какой-то побочный продукт их метаболических превращений) негативно влияет на функционирование лизосом.

Например, обнаружено (опять-таки "в пробирке"), что одна из форм окисленного холестерина, а именно 7-кетохолестерин, мешает активности связанной с мембраной АТР-азы. А когда этот фермент недостаточно активен, в лизосомах не достигается должный уровень кислотности, необходимый для нормального функционирования гидролаз. Поэтому есть мнение, что именно тут следует искать решение проблемы. Но есть и другая точка зрения: макрофаги просто поглощают слишком много LDL, абсолютный объем которых превышает способность этих клеток к их переработке; в таком случае при замедлении поступления липопротеидов низкой плотности в макрофаги замедлится и развитие патологии.

На сегодня неизвестно, какое предположение ближе к истине; и вряд ли удастся в скором времени прояснить ситуацию, поскольку условия, в которых ведутся исследования, существенно отличаются от физиологических. Пока ученые спорят, атеросклеротическое поражение сосудов остается ведущей причиной смерти в развитых странах. Другие расстройства, происходящие от недостаточной переработки холестерина, тоже можно отнести к широкому спектру связанных с возрастом заболеваний.

Было придумано решение, исключающее необходимость в детальном понимании запутанных метаболических путей на молекулярном уровне. Для этого решения не нужно подробно знать, чем вызвана лизосомальная недостаточность при атеросклерозе - оно предлагает путь очистки самих лизосом безотносительно к метаболическим причинам их перегрузки, причем результативность не зависит от конкретной причины исходной недостаточности.

Но прежде, чем поговорить об этом, давайте рассмотрим другую группу страшных патологических изменений при старении, в основе которых лежит дисфункция лизосом - одряхление мозга.
Нейродегенеративные заболевания
За исключением упоминавшегося выше инсульта, который представляет собой все же скорее внезапное травматическое поражение, нежели дегенеративный процесс, при всех основных дегенеративных заболеваниях нервной системы налицо свидетельства неадекватного функционирования лизосом.

В большинстве случаев наиболее очевидным показателем является присутствие скоплений определенного агрегированного материала в клетках мозга: тельца Леви при паркинсонизме и некоторых вариантах старческого слабоумия (а именно, при деменции с тельцами Леви); агрегированный хантингтин при болезни Хантингтона; нейрофибриллярные клубки из тау-белка при болезнях Нимана-Пика и Альцгеймера. Однако, поскольку все эти агрегаты находятся не внутри лизосом и не являются липофусцином, роль дисфункции лизосом при этих заболеваниях маскировалась. И опять-таки, если искать связь с липофусцином, можно пропустить нужные данные.

Но в некоторых случаях имеются более прямые свидетельства нарушений в ликвидации вредных отходов. Один из наиболее ярких примеров - болезнь Альцгеймера, при которой в мозгу существенно нарушено расщепление белков в иной, нелизосомной системе реутилизации отходов, а именно в протеасомах. У некоторых больных причиной расстройства, вероятно, являются мутации в гене, кодирующем белок убикилин, из-за которых он подавляет активность белка убикитина, отмечающего белки для расщепления в протеасомах. Как нейрофибриллярные клубки при болезни Альцгеймера, так и тельца Леви при паркинсонизме содержат убикитин, однако протеасомная система, судя по всему, не способна принимать в себя этот агрегированный материал.

Связь с лизосомной системой состоит в том, что протеасомы, не выполняющие своей функции, дают дополнительную нагрузку лизосомам, в которые направляются дефектные протеасомы (и тот материал, который они не смогли ликвидировать); тем самым усиливается образование липофусцина. По меньшей мере часть отходов, не охваченных протеасомами, направляется в итоге в лизосомы; это явление, несомненно, наблюдалось в случае агрегатов, нормально расщепляющихся в протеасомах при болезни Хантингтона; вероятно, им также объясняется присутствие больших количеств липофусцина в лизосомах нейронов при болезни Альцгеймера.

Наиболее значительным свидетельством аномальной работы системы ликвидации отходов при болезни Альцгеймера являются признаки дисфункции самой лизосомной системы. Для сведения: одним из основных путей поступления клеточного "мусора" в центр реутилизации служит процесс так называемой макроаутофагии, состоящий в том, что порция отходов поглощается целиком мембранной структурой, называемой аутофагосомой, или аутофагической вакуолью, которая потом присоединяется к лизосоме и сливается с ней. В результате получается более крупная лизосома, единая мембрана которой заключает в себе содержимое аутофагической вакуоли и гидролитические ферменты (и кислоты) исходной лизосомы, которая теперь будет перерабатывать это содержимое.

Недавние исследования показали, что у страдающих болезнью Альцгеймера эта сторона деятельности лизосом в нервных клетках (нейронах) мозга находится в упадке. Известно, что при болезни Альцгеймера лизосомальная система нейронов мозга, как и протеасомная, по-видимому, и гиперактивна, и плохо действует. Нейрон уподобляется дураку-водителю автомобиля, безуспешно пытающемуся компенсировать изношенность мотора, усиленно нажимая на педаль газа.

Новые исследования позволяют предположить, какова основная причина того, что лизосомы не справляются со своей работой. При болезни Альцгеймера клетки мозга, в частности, те, что расположены в областях мозга, которые наиболее поражены патологическими изменениями, заполнены многослойными структурами на основе аутофагосом, устроенных вроде матрешки (одна вакуоль внутри другой, большей, та - внутри еще большей и т.д.).

Некоторые из этих структур, похоже, образуются, когда аутофагосомам не удается слиться с лизосомами; они долго болтаются в клетке, в них появляются повреждения и в конце концов они оказываются так разрушены, что считаются мусором и, соответственно, поглощаются другими аутофагосомами. Когда и эти новые вакуоли не сливаются с лизосомами, все повторяется. В других случаях аутофагосомы сливаются с лизосомами, но те слишком слабы или незрелы и не могут подвергнуть деградации свое содержимое. Эта картина больше всего напоминает мне ничем не знаменитое судно "Хьян-Си", которое в 1986 г. в Пенсильвании нагрузили пеплом от городских мусорных печей и отправили на один из искусственных островов Багамского архипелага.

Но местные власти не разрешили выгрузить там эти отходы, после чего на протяжении 14 лет "Хьян-Си" перемещалось из порта в порт, пытаясь избавиться от своего груза то в одной стране, то в другой, и так побывало на восточном побережье США, южнее в Карибском море, у берегов Южной Америки, даже в Индонезии и на Филиппинах. В конце концов, это судно, сменив название и под новым флагом, нелегально вывалило ядовитый груз прямо в воды Атлантического и Индийского океанов. Бродячие аутофагосомы, как можно ожидать, тоже разгружаются в конце концов, где попало.

Специалисты единодушны в оценке основных фактов: важнейшие нейродегенеративные заболевания характеризуются присутствием в мозгу агрегированных белков и дисфункцией лизосом; не вызывает сомнения существование некой связи между очевидной неспособностью клеточных систем ликвидации отходов справиться с этими агрегатами и патогенезом таких заболеваний. Вопрос в том, какова эта связь.

На интуитивном уровне понятно, что ничего хорошего для нервных клеток в накоплении мусора нет. Большинство специалистов так думают, и легко показать в относительно грубых экспериментах "в пробирке", что накапливающиеся вещества, будучи добавлены к мозговым клеткам, причиняют им вред, включая инициацию порочного круга, в котором накопление агрегатов нарушает нормальное функционирование нейрона, усугубляя дисфункцию лизосом и агрегацию белков.

Но есть и другие точки зрения. Так, некоторые исследователи, как ни странно, полагают, что белковые агрегаты могут играть в некотором роде защитную роль. А именно, если сами агрегаты могут через какое-то время помешать жизнедеятельности клетки, будучи в силу своих размеров препятствием для внутриклеточного транспорта, растворимые высоко реакционноспособные субъединицы, образующие агрегат, являют собой более непосредственную угрозу нормальному состоянию клетки. И когда эти субъединицы скованы вместе в единую цепь, они не атакуют клеточные структуры вокруг себя; тем самым предотвращается сиюминутная смертельная угроза для клетки.

Кроме того, высказывалось мнение, что агрегаты - это вторичное патологическое явление и что они, свидетельствуя о неполадках в клетке, не дают вклада в патологические изменения. Согласно этой точке зрения, не поддающиеся деградации белковые отложения подобны дыму от выстрела, а не стрелявшему ружью или исторгнутой им пуле: сами по себе они более или менее безвредны, но их присутствие безошибочно сигнализирует о плохом состоянии клетки. Может быть, например, какой-то другой "мусор" громоздится в лизосоме, не давая ей должным образом перерабатывать клеточные отходы, так что появляются агрегаты, которые сами по себе не являются причиной патологии и не дают в нее вклада.

Тем не менее, накопление агрегатов, конечно, вредно для клетки, которой необходимы функциональные лизосомы как для расщепления уже ненужных (безвредных) клеточных компонентов, составные части которых можно использовать в процессах синтеза, так и для уничтожения несомненно вредных отходов. Тут остается открытым вопрос об источнике патологии, который приходится искать где-то еще, помимо явных "гор мусора" в цитоплазме клетки.

Например, при болезни Альцгеймера может быть больше, чем в здоровом организме, дефектных митохондрий, подлежащих реутилизации, что налагает повышенные требования на систему лизосом, а та не способна им соответствовать; коль скоро лизосомы оказываются несостоятельными, другие компоненты могут образовывать агрегаты, но началом растущего "снежного кома" послужили нефункциональные митохондрии. И опять трудно обойти тот вывод, что наблюдаемые в результате белковые скопления представляют собой подобие "лежачих полицейских", которые и сами, в конце концов, неизбежно создадут проблему для жизнедеятельности клетки.

Увы, каждая из описанных точек зрения имеет веские доводы в свою пользу из фактологии как нейродегенеративных заболеваний, так и старения. Мы говорим "увы", потому что это сдерживает поиски лечебных средств. Так, в 1990-е годы ученые потратили массу времени на "священную войну" между бабтистами (от "бета-амилоидный белок") и таутистами (от "тау-нейрофибрилярные клубки"); и те, и другие вложили немало сил в попытки доказать право "своих" агрегатов на первичность в патогенезе болезни Альцгеймера. Сейчас имеет место подобное противостояние по поводу интерпретации роли белковых агрегатов вообще в нейродегенеративных заболеваниях.

Образ мыслей старой школы - когда целью ставится найти лекарства, подавляющие ведущие к развитию заболевания метаболические процессы, или ,по меньшей мере, повлиять на наиболее вредоносный метаболический путь - предполагает точное детальное понимание механизмов до разработки применимых к человеку терапевтических методов, поскольку вмешательство в метаболические пути весьма рискованно и может принести только вред в том случае, если блокируемый путь окажется ни при чем.

Еще более чем в случае атеросклероза, применительно к нейродегенеративным заболеваниям традиционные медицинские подходы в отношении белковых агрегатов очень мало что дают из-за непонимания связи между "мусором" и болезнью.
Макулярная дистрофия
Один из важных аспектов старения связан с возрастом дегенерации сетчатки (макулярной дистрофии).

Нет противоречивости относительно роли агрегатов в возрастной дегенерации сетчатки. Здесь мы видим классический случай того, как абсолютно необходимый биохимический цикл ведет к разрушению систем, в которых он осуществляется. Как и все жизненные процессы, зрение, в конечном счете, сводится к тонко регулируемым сложным химическим цепным реакциям, а осознаваемое восприятие соответствует, буквально один к одному, специфическим электрохимическим процессам, инициируемым в мозгу этими химическими каскадами.

Для того чтобы вы воспринимали видимый объект, энергия отраженного от него света, прошедшего через хрусталики глаз, должна трансформироваться в химическую энергию, и содержащаяся в световых волнах информация должна быть переведена на язык химической сигнализации, соответствующей субъективному образу объекта.

Для наших идей важным этапом этого процесса трансляции информации - важным потому, что он становится роковым для испытывающих его клеток и, следовательно, для зрения - является непрерывный (почти) цикл превращения двух форм производного витамина А. Палочки и колбочки (светочувствительные клетки глаза) содержат пассивную форму этого вещества (11-цис-ретиналь), которая при поглощении энергии поступившего в глаз света химически превращается в активированную форму (транс-ретиналь).

Эта активированная форма используется как сигнал, приводящий в действие электрохимическую импульсацию зрительного нерва, по которому зрительная информация подается в мозг; после чего в норме активированная форма ферментативным путем превращается обратно в пассивную, готовую для следующего акта поступления света.

Но для любой системы, включающей в себя химически нестабильные компоненты, всегда есть риск, что из-за их реакционноспособности испортится химическая регуляция системы. В данном случае транс-ретиналь может взаимодействовать с некоторыми жироподобными соединениями, входящими в состав клеточной мембраны, что сложным путем ведет к образованию стойкого продукта, обозначаемого А2Е.

Это вещество совершенно не поддается расщеплению в лизосомах, являясь в них основным источником накапливающегося "неликвидного мусора". Со временем образуется и поступает в лизосомы так много нерасщепляемого А2Е, что он занимает до 1/5 общего объема клетки. К сожалению, такое накопление происходит в клетках, формирующих пигментный эпителий сетчатки глаза, обеспечивающий функционирование светочувствительных его зон.

Но опять из-за специальной терминологии (А2Е вместо липофусцина) роль лизосомальной недостаточности оказалась неочевидной.

Ди Грей Обри

medbe.ru