Инженерное омоложение: мнение эксперта

Существуют несколько тезисов, которые очень эффективны в борьбе со старением: стареть плохо, как бы мы не старались забыть об этом; старение - не тайна за семью печатями, его возможно существенно отсрочить, по крайней мере, в экспериментах на животных; однако методы, позволившие достичь этого в лабораторных условиях, не представляются перспективными для человека.

Поговорим о том, в чем состоят различные связанные со старением нарушения на молекулярном и клеточном уровне, а также представление о том, как можно с ними справиться.
Предостережение: почему обычно лучше профилактика, чем лечение
Существует два вдохновляющих момента в отношении борьбы со старением: во-первых, что она в принципе ничем не отличается от борьбы со старением созданных человеком машин вроде автомобилей и, во-вторых, что обнаружен способ существенно отсрочить старение в экспериментах на животных. Но  второе из этих радостных обстоятельств приносит лишь очень ограниченную биологическую пользу.

Почему так мало машин, "живущих" дольше заложенного в их конструкции срока службы, хотя вроде бы каждую возможно держать в функциональном состоянии очень долго?

На этот вопрос есть два ответа. Один из них совершенно неприменим к аналогии со старением человека, но другой вполне пригоден. Первый таков: потому что у владельца машины есть выбор - приобрести новую или тратить деньги и силы на поддержание старой; этот выбор зависит от степени его привязанности к "старушке". Сдать в утиль вышедший из строя автомобиль нетрудно, но совсем другое дело, когда речь идет о живом человеке, скажем, о состарившейся и утратившей трудоспособность матери, тем более, если есть средства лечения, пусть и дорогостоящие.

Второй ответ: потому что большинство владельцев автомобилей откладывают серьезный ремонт до тех пор, пока не становится слишком поздно что-либо починить. Ясно, что чем больше машина повреждена, тем больше работы потребуется на починку и тем более изощренные методы придется применять. Когда автомобиль уже при последнем издыхании, для восстановления его до полностью функционального состояния нужны значительные мероприятия, например, полная замена каких-то частей. И, в отличие от первого ответа, тут аналогия с человеком полная. Об этом лучше всего известно не тем, кто изучает старение как биологическое явление, а тем, кто лечит стариков - врачам-гериатрам.

Медики пытаются помочь людям, у которых старение привело к заметному нарушению физической и умственной деятельности. Они делают все, что в их силах и что позволяют средства современной медицины, чтобы задержать дальнейшее одряхление и отсрочить неизбежную смерть. Но им, да и вам, понятно, что это проигранная битва. Когда нарушение уже вышло из-под контроля, оно усугубляет само себя, ускоряя наступление других нарушений, которые становятся все многочисленнее и разнообразнее. Все, на что могут надеяться гериатры, - это некоторое улучшение качества жизни в последние ее годы и небольшая, порядка месяцев, отсрочка смерти. Здесь действует старое правило: профилактика лучше лечения - лучше предупреждать болезнь, чем лечить.

Но не будем ставить на этом точку. Кое в чем гериатры переплюнули геронтологов: гериатрия использует уже имеющиеся медицинские технологии. Почему они могут, а геронтологи - нет?

Не надо долго думать, чтобы ответить. Для ликвидации уже существующей проблемы необязательно знать, как она возникла. Работнику автосервиса, чинящему автомобиль, все равно, какая-такая ржа проела топливопровод или каких размеров был камень, разбивший ветровое стекло - вышедшую из строя деталь надо заменить и все. Аналогично врачу-гериатру нет нужды разбираться в свободнорадикальных процессах или обмене холестерина, чтобы лечить сердечно-сосудистые заболевания или диабет.

А вот для предотвращения коррозии или повреждений ветрового стекла требуется тщательный анализ побочных эффектов плохой уборки проезжей части дорог и посыпания ее солью; точно так же геронтологам для того, чтобы на практике следовать принципу "профилактика лучше лечения" нужно много знать о тонких и скрытых причинно-следственных связях в обмене веществ.

Таким образом, перед нами два альтернативных подхода к отсрочке старения - профилактический и терапевтический; и в том, и в другом есть существенные недостатки, делающие их малоперспективными; притом их достоинства и недостатки не перекрываются: профилактика - дело быстрое, но сложное, а лечение связанных со старением болезней пусть и не столь сложно, но чаще всего опаздывает. И что же из всего этого следует -по какому пути надо идти?
Из двух зол худшее или лучшее?
Накануне споры за круглым столом шли вокруг различных теорий старения, об аргументах в их пользу или опровержение. В основном обсуждались многообразные цепи метаболических реакций, которые могут давать вклад в развитие возрастных нарушений. Многие патологические изменения, связанные со старением, коренятся в образовании свободных радикалов в клеточных органеллах, называемых митохондриями, которые играют роль энергетических станций, где энергия, извлеченная из пищи превращается в форму, непосредственно используемую клетками- аденозинтрифосфат (АТФ).

Эта гипотеза предполагала медико-биологический подход к основной причине старения: путем сложной, но реальной генетической терапии можно разорвать связь между возникновением свободных радикалов в митохондриях и развитием патологических изменений, не вмешиваясь в нормальные митохондриальные процессы энергообразования.

Идея митохондриальной генотерапии могла бы у человека также на 50% замедлить старение, обусловленное большинством других причин. Это было бы значительным прорывом и дало бы не меньшее продление здорового периода жизни, чем самое строгое ограничение калорийности рациона (по наиболее оптимистическим прогнозам сторонников этой стратегии), но без его побочных эффектов.

Многие из них можно было бы, по меньшей мере, частично, отнести на счет негативных эффектов незаметно нарастающего при старении оксидативного стресса, т.е. нарушения равновесия между донорами и акцепторами электронов (доноры - химические вещества, способные отдать электрон, акцепторы - те, которым он нужен). Митохондриальная генотерапия может практически прекратить нарастание оксидативного стресса, но остается неясным, насколько все остальные процессы старения останутся в силе без дополнительной прицельной терапии, какой бы она ни была.
На роль этих "всех остальных" процессов кандидатов немало:
•важные для иммунной системы ферменты, участвующие в воспалительной реакции, могут также окислять холестерин (особенно при его избытке в организме), способствуя образованию атеросклеротических бляшек;
•из-за того, что основным "топливом" в организме служит глюкоза, источником которой являются углеводы пищи, велика вероятность гликозилирования клеточных белков, которые в результате как бы склеиваются;
•в результате аномальных превращений нормального белка-предшественника в мозгу образуются скопления белка бета-амилоида, что характерно для болезни Альцгеймера;
•при каждом делении клетки несколько укорачиваются теломеры - защитные структуры двойной спирали ДНК, играющие такую же роль, как пластиковые или металлические наконечники на концах шнурков, не давая "размахриться" хромосомам;
•при синтезе новых молекул ДНК для деления клетки механизм копирования совершает "опечатки", выливающиеся в мутации, которые остаются в генотипе;
•использование запасов стволовых клеток (неспециализированных клеток, которые могут превращаться в те или иные нужные организму специализированные клетки, например для восстановления тканей после болезни или травмы) на протяжении жизни постепенно истощает ограниченные в масштабах жизненного срока возможности клеточного обновления. Проблема держала меня мертвой хваткой - это не было лишь любопытством, дремавшим от безнадежности. В то время, как для многих моих коллег биогеронтология состоит в изучении феномена старения ради понимания, я относился к нему, как к вопиющему общечеловеческому злу, каждый день, каждый час уносящему тысячи жизней. Отказавшись от первоначально избранной карьеры в области изучения искусственного интеллекта, я посвятил свою жизнь не тому, чтобы лишь снизить заболеваемость и смертность от связанных со старением болезней, а тому, чтобы положить конец всему этому ужасу.

Если для медицинского контроля над ходом старения на деле нужна коррекция всех потенциально опасных метаболических процессов, да еще в каждом случае индивидуально, то развитие борьбы со старением будет подобно схватке с гидрой: сколько бы голов ни удалось отсечь, их место займут новые, еще более многочисленные. Нормальный метаболизм представляет собой столь сложное тонко сбалансированное переплетение химических реакция, что, затронув какой-то один процесс, неизбежно вызовешь изменения во всей сети, создавая новые осложнения или сводя на нет достигнутый эффект противодействием стабилизирующих механизмов.

Например, хроническое воспаление ведет к клеточным нарушениям и повреждениям, но вмешательство в воспалительную реакцию может расстроить иммунную защиту от патогенных агентов. Также свободные радикалы (побочный продукт нормального обмена веществ) вызывают оксидативный стресс и со временем повреждение тканей. Но если для защиты от свободных радикалов искусственным образом активировать антиоксиданты, это поможет раковым клеткам защищаться от химиотерапевтических препаратов.

Фактически, этот процесс динамической метаболической стабилизации и регулировки и наблюдается при старении. Есть ряд связанных со старением изменений, которые могут иметь патологические последствия, но сами как таковые нарушениями/повреждениями не являются. Иначе говоря, они не накапливаются в клетках и тканях организма, а скорее представляют собой сдвиг равновесия между образованием и разрушением задействованных веществ. Мне казалось вероятным, что такие изменения, хотя и вредные для жизнедеятельности, вторичны по отношению к чему-то еще. И, если выявить и исправить это "что-то еще", то тем самым удастся купировать и вредные вторичные изменения, делая спорным вопрос об их вкладе в процесс старения.

Например, способность клеток реагировать на многие гормоны и другие сигнальные вещества имеет тенденцию ослабевать с возрастом. Но, это ослабление, по-видимому, не запрограммировано в организме, что диктуется логикой эволюции. Значит, оно должно быть вторичным относительно некоторого нарушения. Может быть, клеточные мембраны утрачивают текучесть, из-за чего нарушается способность рецепторных молекул изменять свою форму, что необходимо для передачи сигнала. Или, может быть, нарушается механизм образования рецепторов. Как бы то ни было, идентификация этого нарушения сузит область поисков его непосредственных причин как источника старения.

Существует множество различных мутагенов и "предмутационных" изменений ДНК, но лишь два типа мутаций - хромосомные и митохондриальные.
Хромосомные мутации
Нарушения этого типа вызывают рак. Впрочем, недостатка в идеях не было, ведь изучение рака - одна из обширнейших областей медицинской биологии.

Какие другие проблемы могут возникнуть из-за мутаций в ядре? Было общепринятым, что эти мутации - основная причина возрастных дисфункций на клеточном уровне. Мутации, не имеющие отношения к раку, не влияют и на старение (в пределах нормальной продолжительности жизни). Конечно, "нераковая" мутация в отдельно взятой клетке может негативно повлиять на функционирование этой конкретной клетки, но возможно ли, чтобы она существенно нарушила деятельность всей ткани?

Разумеется, если каждая клетка данной ткани начинает функционировать аномально, это подпортит здоровье индивида - но так быть не может. Почему? Да потому, что, если бы средняя клетка легко "подцепляла" мутацию, то к периоду зрелости организм был бы весь насквозь поражен раком, тем более что для возникновения угрожающей жизни опухоли достаточно одной-единственной злокачественной клетки. Из этого следовало, что у человека на пятом десятке лет жизни и позже почти все клетки генетически здоровы, и подавляющее большинство клеток остаются такими до конца "нормального" срока жизни.

Другими словами для предотвращения смерти от рака прежде вступления в период половой зрелости механизмы поддержания ДНК действуют достаточно эффективно, так что мутации, не имеющие отношения к раку, не происходят столь часто, чтобы это имело значение. Еще лучше: та же логика, по-видимому, годится для эпимутаций (как их назвал биогеронтолог Робин Холлидей) - изменений не в нуклеотидной последовательности ДНК, а в структуре отдельных оснований или белков, на которые в норме накручена двойная спираль ДНК. Эпимутации могут быть очень вредными, так как они влияют на скорость транскрипции генов для синтеза белков. Как и истинные мутации, эпимутации могут приводить к раку либо к другим расстройствам; в их отношении рак тоже наиболее значительная проблема.

Помимо мутаций в хромосомах, происходят мутации в митохондриях, что, возможно, является основным в эффекте свободных радикалов. В митохондриях (в отличие от прочих клеточных органелл) имеется собственная, независимая от ядерной ДНК. Биогеронтологи давным-давно пришли к выводу: использование антиоксидантов - тупик, поскольку, как неоднократно было показано, они ничуть не влияют на старение. Трудно найти лучшую иллюстрацию того, что наше двойственное отношение к старению пока поверхностно. Свободные радикалы слишком реакционноспособны, чтобы с ними можно было разделаться с помощью витаминов или даже недавно разработанных препаратов, представляющих собой синтетические аналоги антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы (например, MnTBAP, EUK-134).

Кроме того, свободные радикалы могут быть нужны организму; не так давно выяснилось, что при излишней их ликвидации возникают новые нарушения. За миллионы лет эволюции выработалась способность использовать высокую химическую активность свободных радикалов для молекулярной сигнализации, поэтому чрезмерное подавление их воздействия на клетки вредно влияет на клеточный метаболизм. При дополнительном потреблении антиоксидантов организм даже может компенсировать их избыток сдерживанием собственных антиоксидантных механизмов.

Многие ученые предпринимали попытки сократить образование свободных радикалов, считая это наилучшим способом замедлить развитие связанных со старением нарушений. Но (по вышеупомянутой причине) на деле мудрено достигнуть этого, не нарушая существенно механизмов жизнеобеспечения организма. Кроме того, свободные радикалы образуются в основном в митохондриях в процессе синтеза АТФ за счет извлекаемой из пищи энергии, и какие бы то ни было, воздействия на этот центральный аспект обмена веществ неизбежно породят побочные эффекты.

medbe.ru