Старение и метаболизм

Есть веские основания считать, что нынешние попытки изменить метаболизм так, чтобы уменьшить повреждения митохондрий (и, следовательно, вред для всего организма) в большинстве своем представляют собой неэффективное использование реальных возможностей.

К счастью, имеется лучший путь, обещающий более значительные результаты при тех же затратах времени и средств.

Реально возможно и оправданно предотвратить распространение вреда от митохондрий на весь организм с возрастом.

И уже ведутся научные исследования различных вариантов первых шагов на этом пути.

У каждого свои взгляды на сложный механизм, делающий делеции в митохондриальной ДНК основной движущей силой старения. На самом деле не имеет значения, верна эта гипотеза или нет.

Сие замечание в равной степени применимо и к другим промежуточным положениям SENS, и оно так важно для инженерного подхода к медицинской борьбе со старением и так вопиюще противоречит интуитивному здравому смыслу. Но в размышлениях над проблемами борьбы со старением нам следует постоянно иметь его в виду. Если ставится задача лишь понять старение, то рассмотрение по отдельности специфических путей накопления возрастных нарушений действительно совершенно обязательно. Но у нас иная цель - мы хотим положить конец последствиям процесса старения, прекратить неуклонное погружение десятков тысяч людей в немощь с неизбежной смертью.

Старение - это пандемия смертельной болезни, и понимание его механизмов, пусть и все еще несовершенное, в настоящее время достаточно, чтобы вмешаться в него. Нужно только установить природу нарушения - природу накапливающихся повреждений, становящихся причиной связанной с возрастом потери функциональности организма - а затем ликвидировать нарушение либо исключить его последствия, угрожающие здоровью и сокращающие продолжительность жизни. На этой задаче и должна быть сосредоточена биогеронтология, эта задача должна быть в числе важнейших целей медицинской биологии в целом.

Проблема мутантных митохондрий - подходящий пример. Мутации митохондриальной ДНК являются одним из нарушений на молекулярном уровне, отличающих биологически молодой организм от старого; имеются веские свидетельства их вредоносности. Суть нашей задачи не меняется от того, занимают ли мутантные митохондрии клетку путем "выживания худших" или каким-либо иным путем, оказывают ли клетки с мутантными митохондриями вредное воздействие на остальной организм посредством экспорта электронов или совершенно другим образом. Цель терапевтического вмешательства ясна: прекратить возникновение мутаций или нивелировать их влияние.
Движущийся поезд не остановить
Превентивный подход к борьбе со старением, предпочитаемый многими биогеронтологами, называется геронтологическим. Вообще, когда ученые берутся всерьез подумать о том, как что-либо сделать, а не просто оттачивают свое понимание происходящего, они в первую очередь стремятся найти способ заставить процессы обмена веществ происходить "чище", исходя из того, что старение есть следствие накопления вредных и побочных продуктов метаболизма, и если как-то исключить или ослабить такие побочные реакции, то уменьшится скорость накопления с возрастом в клетках и тканях микроскопических нарушений, тем самым замедлится постепенное "сползание" организма в состояние связанной с возрастом немощи, дряхлости и уязвимости вплоть до смертельного исхода.

В этом подходе заключена мощная привлекательность на интуитивном уровне, усиливаемая нескончаемым потоком поощрений и рекламы со стороны производителей биологически активных добавок к пище и общественных организаций, занимающихся здоровьем населения. Нас постоянно призывают оздоровлять образ жизни и проводить профилактические мероприятия; и людям, разумеется, кажется, что разумнее затратить усилия на борьбу с причинами старения и возрастных заболеваний, чем пытаться ликвидировать уже возникшие помехи на молекулярном уровне. Причины старения заключены в самой химии жизни, а наши возможности (и способность) полезного вмешательства в эту химию ограничены биологическими закономерностями и природой химических процессов.

А теперь рассмотрим более конкретный случай вмешательства в проблему мутаций митохондриальной ДНК. Очевидный подход "старой школы" состоял бы в том, чтобы попытаться ослабить возникновение мутаций, воспрепятствовав свободнорадикальной атаке митохондриальной ДНК. Этот подход был с некоторым успехом применен в экспериментах на мышах, которым вводили ген антиоксидантного фермента каталазы, специфически нацеленного на митохондрии. Каталаза расщепляет обладающие свойствами свободных радикалов молекулы перекиси водорода, превращая их в безвредную воду прежде, чем они успевают причинить существенный ущерб на молекулярном уровне. У животных, получавших целенаправленный ген каталазы, наблюдалось 50-кратное возрастание активности этого фермента в митохондриях, что в значительной степени предотвращало повреждение митохондриальной ДНК, включая некоторые мутации, обусловливающие тот деструктивный процесс.

Эти результаты достаточно впечатляющи в сравнении с неоднократными напрасными стараниями продлить жизнь при помощи антиоксидантов в составе пищи или с неоднозначными либо отрицательными результатами попыток сдержать свободнорадикальную атаку (у мышей) путем генетических манипуляций. У мышей, которым вводили нацеленную на митохондрии каталазу, на 20% возрастала не только средняя, но и максимальная продолжительность жизни, а последний показатель очень важен для оценки данных, касающихся старения. Подробного исследования возрастных патологических изменений у этих животных не публиковалось, но известно, что у них отмечалось меньше связанных с возрастом дегенеративных изменений сердца и меньше случаев катаракты.

Коли так, почему мы не бросаемся разрабатывать прицельный каталазный метод для человека? Отчасти потому, что применительно к людям непременно требуется надежный метод тестирования разрабатываемого вмешательства для его клинических испытаний. А на этом фронте успехи слабые, как и во всех превентивных подходах в борьбе со старением. Начать с того, что, поскольку неизвестно никакого быстро развивающегося заболевания, от которого помогало бы введение каталазы, официальные органы здравоохранения не дадут ни разрешения на ее клинические испытания, ни одобрения ее медицинскому применению.

Кроме того, для доказательства эффективности каталазы как средства против старения нужно относительно много времени, а значит, и денег, что оставляет мало шансов на привлечение финансирования. Скорее всего, никакой энтузиазм ученых или общественности не доведет каталазный метод до врачебной практики, чтобы спасать молодость, здоровье и самую жизнь: интересы тех, в чьей власти финансирование научных разработок, противоположны прогрессу.

Но, даже если бы не было этих препятствий, все равно считается, что для поисков способа справиться с мутациями митохондриальной ДНК есть более благодарные возможности вложения наших ограниченных средств. У мышей увеличение содержания каталазы приводило к уменьшению частоты мутаций митохондриальной ДНК, но он их не исключало и не позволяло избежать. Иначе говоря, это вмешательство замедляет, но не лечит растущее накопление данной формы возрастных нарушений.

Есть подходы и перспективней этого. Не стоит умственных и физических трудов, равно как и денег, метод, дающий 20%-ное увеличение продолжительности жизни (20% означают, что в развитых странах средний человек будет жить около 100 лет); те же силы и средства можно вложить в разработки, которые позволят не предотвращать нарушение, а делать его безвредным. Такого рода вмешательство сможет не только резко сократить скорость развития возрастного нарушения, первичной причиной которого являются и другие механизмы, но также - в сочетании с рядом сходных методов - в конечном счете, обеспечить бесконечную продолжительность полной сил жизни.

Вообще-то, если бы исключить одно за другим иные молекулярные нарушения, которые ведут к одряхлению и смерти, но "только" замедлить частоту мутаций митохондриальной ДНК настолько, насколько это наблюдалось у мышей, получавших нацеленную на митохондрии каталазу, мы оказались бы засевшими на мели в одном шаге от будущего, простирающегося за пределы обозримого. Когда с помощью лекарств, расщепляющих конечные продукты гликозилирования, удастся возвращать структуру утратившим ее белкам, когда благодаря продуманному стимулированию иммунной системы мы сможем вычищать клеточный "мусор", мешающий функционированию клеток, когда будут удалены "спящие" клетки, вызывающие упадок иммунной системы - тогда, располагая всеми прочими ключевыми вмешательствами на базе концепции SENS, мы все еще будем перед проблемой митохондрий, играющих в русскую рулетку со своей ДНК.

Однако, как бы медленно они не захватывали пространство, все равно эти органеллы останутся слабым звеном в цепи событий, которая иначе привела бы нас к бесконечной молодой жизни.

Те же возражения можно выдвинуть против любого медико-биологического пути борьбы со старением, основанному на предотвращении ключевого нарушения, а не на его истинном излечении. А к каталазному методу есть еще и особое возражение. Дополнительные количества каталазы, вводимые против мутаций митохондриальной ДНК, могут на деле оказаться во многих важных аспектах вредными для организма, уже очищенного или ставшего невосприимчивым ко всем другим известным нарушениям, ведущим к старению.

Каталаза уничтожает перекись водорода, которая может причинять ущерб, когда она появляется в результате изъянов процесса окислительного фосфорилирования (а именно так она в основном и образуется). Но эволюция в долгосрочном масштабе действует очень остроумно, находя способы извлечь выгоду из плохого; в данном случае используется перекись водорода. Случайный выброс этого вещества из клеточных энергостанций ничего хорошего не несет, но в клетках некоторое количество перекиси водорода образуется с определенной целью: она служит химическим сигналом в регуляции многих клеточных процессов - от метаболизма глюкозы до клеточного роста и деления. В связи с этим следует ожидать, что понижение уровня перекиси водорода в клетке - даже если воздействие сосредоточено на митохондриях - помешает функционированию сложных внутриклеточных механизмов.

medbe.ru