Противораковые методы и старение

Очевидно, в поисках новых способов избирательного (т.е. безвредного для организма в целом) нацеливания на раковые клетки и их уничтожения биологи бывают такими же изобретательными, как и конструкторские бюро оружейных компаний.

Следовательно, вполне можно ожидать, что уже применяемые или разрабатываемые противораковые методы удастся адаптировать для борьбы с анергическими Т-лимфоцитами.

В данном случае враг, можно сказать, ходит с нарисованной прямо на груди мишенью.

Аномальные рецепторные свойства, лишающие эти клетки способности распознавать целевые антигены (отсутствие CD28) и размножаться в ответ на инфекцию (присутствие одновременно KLRG1 и CD57), а, возможно, и некоторые другие метки (например, пониженный уровень CD154, связанный с недостаточной поддержкой старыми Т-лимфоцитами развития В-клеток) позволяют ученым легко распознавать этих вредителей и, следовательно, пригодны для нацеливания на них разрушающих агентов.

Обрушить гнев иммунной системы на ее угнетателей - цель заманчивая, однако иммунизация (и активная, и пассивная) против анергических лимфоцитов связана с существенными проблемами. Прежде всего, их самая характерная антигенная особенность - отсутствие поверхностного белка СD28. Можно, конечно, использовать для нацеливания сочетание рецепторов KLRG1 и СD57, но еще не ясно, все ли нежелательные лимфоциты экспрессируют эти два белка и не несут ли такие же метки другие, нужные нам, клетки.

Правда, иммунологи уже идентифицируют анергические лимфоциты с помощью наборов антител, однако применять их для иммунизации затруднительно. Не стоит также забывать, что проблему придется решать в условиях слабого действия вакцинаций, т.е. '"уколы" против анергических Т-клеток, возможно, хорошо помогут только сравнительно "молодым" иммунологически индивидам. Следовательно, хотя такой подход и перспективен в отношении многих типов токсичных клеток, в случае СD8-клонов его достаточная эффективность вызывает сомнения.

Тем не менее, у нас в запасе остается еще много вариантов. Простейшим представляется применение дендримеров, позволяющих нацеливаться на клетки с помощью множества идентификационных меток, а заодно и воздействовать на мишени различными ядами - от явных токсинов до бора (при использовании борной нейтрон-захватной терапии (БНЗТ)).

В то время как вакцинация против анергических Т-лимфоцитов представляется проблематичной, существует и другой путь использования иммунной системы в качестве пятой колонны, помогающей восстановить власть правительства в изгнании. Если помните, анергические СD8-лимфоциты становятся проблемой, когда перестают подчиняться апоптозным приказам, ведущим в норме к демобилизации этих клеток после отражения атаки патогена, против которого они развертывались. Их строптивость объясняется выработкой избыточных количеств белка bcl-2: его высокий уровень блокирует апоптозные сигналы.

Это подразумевает возможность снятия такой блокады путем введения в не желающие умирать клетки "антисмысловой РНК" - отрезков генетического материала, комплементарных к транскрибируемым с ДНК матрицам для синтеза bcl, а в результате их инактивирующих. В результате выработка bcl-2 как минимум ослабляется. Когда его уровень падает до нормы, а то и практически до нуля, анергические СD8-клетки снова начинают "слышать" приказы самоуничтожиться - и подчиняться им.

Приведет ли очистка "иммунологического пространства" от анергических Т-клеток к полному омоложению иммунной системы? Не могу утверждать этого с уверенностью, поскольку на практике такой вариант еще не проверялся, а наш организм - невероятно сложная машина, у которой известны еще далеко не все части, не говоря уже об их функциях и взаимодействиях.

Проведенные на сегодняшний день исследования четко указывают на достаточно сильное прямое и косвенное иммуносупрессивное действие этих лимфоцитов. Следовательно, избавление от них должно существенно усилить Т-клеточный иммунитет и, вполне вероятно, улучшить работу других, зависящих от Т-клеток компонентов иммунной системы. Однако насколько выраженными будут эти положительные эффекты, мы узнаем, только когда изучим их непосредственно.

Сейчас же мне ясно, что ликвидация анергических Т-клонов не отразится как минимум на одном аспекте иммунологического старения - возрастной инволюции тимуса. Тимус, или вилочковая железа, находится непосредственно за грудиной. Здесь созревают, превращаясь в Т-лимфоциты, иммунные клетки, вырабатываемые костным мозгом. С возрастом ткани тимуса постепенно отмирают, его размеры сокращаются, и он дает нам все меньше наивных Т-лимфоцитов. Естественно, это ограничивает возможности организма реагировать на новые угрозы.

В принципе, существует достаточно очевидный способ решения этой проблемы: стволовоклеточная терапия - весьма перспективная уже в ближайшем будущем методика. Речь идет о превращении недифференцированных эмбриональных (стволовых) клеток в специализированные клетки практически любых тканей, что позволило бы лечить, восстанавливать и омолаживать различные органы. Эти проблемы уже достаточно быстро решаются в экспериментах со всевозможными тканями по всему нашему телу, так что есть веский повод для оптимизма.
Смертельная битва с жирным брюхом
Второй тип потенциально вредных клеток, от избытка которых желательно избавиться, - адипоциты, образующие жировую ткань, особенно так называемый висцеральный (внутренностный) жир, покрывающий внутренние органы - в отличие от подкожного жира, который откладывается, можно сказать, снаружи. Согласно общепризнанному мнению, с возрастом происходит "естественное" повышение резистентности к гормону инсулину, отвечающему за поступление аминокислот и углеводов из крови в жировые и мышечные клетки.

Иными словами, он все хуже справляется со своими задачами. Это ведет к целому спектру опасных метаболических изменений, наиболее выраженных при развитии сахарного диабета 2-го ("взрослого") типа. Кроме того, широко распространено мнение о том, что с возрастом в нашем организме "естественным образом" распространяются всевозможные хронические воспаления - тело как бы медленно сгорает изнутри из-за избыточной выработки провоспалительных сигнальных молекул.

Если мы потребляем с пищей больше калорий, чем расходуем, они не выделяются из организма, а накапливаются в нем. Это не недосмотр нашей эволюции, а одна из стратегий выживания. До сравнительно недавнего (по эволюционным меркам) времени люди достаточно часто сталкивались с недостатком пищи, когда запасенное впрок топливо могло спасти их от голодной смерти. Если организм не сталкивается с такими проблемами и не подвергается специальным нагрузкам (типа силовых упражнений), которые способствуют накоплению активно "сжигающей" калории мышечной ткани или росту костей, он использует простейший способ запасания излишков топлива, превращая его в энергоемкий жир.

Поскольку сейчас в развитых странах голод практически отсутствует, а физические нагрузки - вещь почти исключительно добровольная и не слишком распространенная, жировая ткань не расходуется, а постепенно накапливается с возрастом. В результате объем ее запасов отличает пожилых людей от здоровой молодежи, что позволяет в рамках моего биоинженерного подхода считать эту разницу "возрастной патологией", даже если она и не является аномалией с чисто теоретической точки зрения.

Давно известна связь такой патологии, достигшей масштабов лишнего веса и тем более ожирения, с повышенным риском диабета, ишемической болезни и других недугов, однако каков здесь причинно-следственный механизм, выяснилось только недавно. Возможно, вы слышали, что влияние жира на здоровье зависит от его локализации в теле. "Яблочная" конституция (с накоплением жира в районе поясницы, например в случае "пивного живота") предрасполагает к диабету и ишемической болезни гораздо сильнее, чем "грушевидная" (с основной массой жира в бедрах и ягодицах) - пусть неэстетичная, но для здоровья явно менее опасная.

Биомедицинская основа такой разницы связана с относительными количествами в теле внутренностного и подкожного жира. Первый накапливается главным образом в районе поясницы, поскольку окружает органы брюшной полости, в частности печень и почки. И напротив, подкожный жир распределяется по телу гораздо равномернее, хотя в некоторых местах (например, ягодицах) его, разумеется, больше, чем в прочих.

Недавние исследования показали, что возрастное повышение инсулинорезистентности почти всегда, а возрастное усиление провоспалительной сигнализации во многих случаях можно связать с накоплением избытка внутренностного жира, которое предрасполагает к развитию всех аспектов метаболического расстройства, известного как метаболический синдром или синдром Х. Помимо инсулинорезистентности, он включает недостаток "хорошего" холестерина (липопротеидов высокой плотности, ЛПВП), повышенное артериальное давление, а также избыток в крови триглицеридов (жира) и сахара (глюкозы).

Еще более характерно то, что при сравнении людей разного возраста неодинаковая эффективность у них инсулина сглаживается, если сделать поправку на количество в теле жира, особенно внутренностного.

medbe.ru