Иммунотерапия глиобластомы

Исследование, опубликованное в феврале 2019, предполагает, что ингибиторы PD-1 увеличивают выживаемость пациентов с операбельной рецидивирующей глиобластомой.

Новые открытия американских и европейских ученых позволяют утверждать, что глиобластома отвечает на иммунотерапию.

Ингибиторы PD-1 могут стимулировать иммунную систему активнее атаковать опухолевые клетки.

Это ценное средство против клеток, которые остаются в мозге после резекции.

Ингибиторы PD-1 в лечении глиобластомы
Исследователь Аарон Мочизуки, эксперт в области детской гематологии / онкологии в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, заявил об очевидных выгодах блокаторов иммунных контрольных точек.

«Эффективность (анти-PD-1) обусловлена системной модуляцией иммунного компартмента, при которой клоны опухоль-специфичных Т-клеток после освобождения контрольной точки способны активироваться и распространяться в ответ на большую антигенную нагрузку», - поясняет доктор Мочизуки.

В исследовании Zhao и Chen, опубликованном на страницах Nature Medicine, другая исследовательская группа представила характеристику глиобластом, сравнивая образцы ткани у пациентов до и после иммунотерапии.

Этот анализ также подтвердил, что ингибиторы PD-1 могут быть эффективны у пациентов с глиобластомами (особенно у пациентов с нарушениями в пути MAPK). Но есть обстоятельно, омрачающее это открытие.

«В ответ на иммунотерапию у глиобластомы наблюдается иммуноредактированию опухолевых клонов и, таким образом, опухоли могут уклоняться от распознавания иммунной системой», - сказал Адам Зонабенд, доцент кафедры нейрохирургии в Школе медицины Файнберга при Северо-западном университете.

Зонабенд добавляет, что для глиобластом с мутациями PTEN характерно отсутствие выраженного ответа на ингибиторы PD-1. Глиобластомы с данной мутацией обладают иммуносупрессивными свойствами, которые распространяются на микроокружение опухоли. В отличие от некоторых других видов рака, количество мутаций не определяло ответ глиобластомы на ингибиторы PD-1.

Третье исследование Schalper и Rodriguez-Ruis дополняет доказательства в пользу иммунотерапии глиобластомы. Авторы выяснили, что неоадъювантная терапия ниволумабом (анти-PD-1) у пациентов с операбельной рецидивирующей глиобластомой с последующим хирургическим вмешательством было безопасным и выполнимым.

Интервью с экспертами по иммунотерапии глиобластомы
Давайте узнаем о механизмах уклонения опухоли из первых рук — от доктора Мочизуки и Зонабенда. Они согласились рассказать об особенностях доставки иммунотерапевтических препаратов, секвенировании ДНК опухолевых клеток перед лечением и других важных аспектов иммунотерапии.

- Считаете ли вы уклонение антигена главной проблемой для развития иммунотерапии?
- Мочизуки: Уклонение антигена, безусловно, является проблемой для таких методов лечения, как CAR-T- клеточная терапия, которые фокусируются на очень специфической мишени. Они часто приводят к потере экспрессии антигена, как мы наблюдали с анти-CD20 CAR-T-клетками.

Ингибиторы PD-1 стимулируют размножение клонов Т-лимфоцитов с разной антигенной специфичностью. В нашем исследовании мы продемонстрировали также активацию других иммуноингибирующих маркеров на Т-клетках периферической крови, таких как CTLA4.

В связи с этим имеет смысл проводить испытания с использованием комбинированной иммунотерапии, где врачи могут воздействовать на множественные опухолевые механизмы уклонения от иммунной системы.

- Зонабенд: Иммуноредактирование является ключевой проблемой, ограничивающей эффективность иммунотерапии при раке. Это явление часто связано с удалением антигена и потерей способности презентовать эти антигены опухолями. Среди других путей — приобретение опухолями иммуносупрессивных функций.

- Какие препараты способны преодолевать гематоэнцефалический барьер при глиобластоме?
- Мочизуки: В настоящее время считается, что при глиобластоме имеют место различные степени нарушения гематоэнцефалического барьера. Они могут быть весьма неоднородными в зависимости от типа глиобластомы и даже разных вариантов локализации одной и той же опухоли.

Таким образом, степень проникновения лекарственного средства может быть весьма изменчивой в разных частях опухоли. Мы можем предположить, основываясь на инфильтрации внутривенного контраста и участке вазогенного отека на МРТ, о некоторой степени разрушения гематоэнцефалического барьера.

Это позволяет использовать для лечения глиобластомы некоторые лекарственные молекулы, которые, как известно, плохо проникают через нормальный интактный ГЭБ (в том числе крупные антитела).

В январском номере Neurooncology от 2018 года был опубликован замечательный обзор данного вопроса (Sarkaria и соавторы). Авторы продемонстрировали, что при глиобластоме распределение лекарственных веществ в разных участках ткани отличается. Однако мы считаем, что активированные Т-клетки могут выполнять свои функции даже при неповрежденном гематоэнцефалическом барьере.

- Зонабенд: Подавляющее большинство молекул плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Выдающимся исключением является темозоломид, который специально разработан для проникновения в головной мозг и стал стандартом химиотерапии для этих опухолей.

В последнее время большие надежды возлагаются на технологии, основанные на применении пульсирующего ультразвука для разрушения гематоэнцефалического барьера. Они улучшают доставку химиопрепаратов в мозг. Интересное исследование на эту тему было опубликовано Carpentier и Canney (2016).

- Какой метод секвенирования лучше для сбора генетической информации из глиобластомы?
- Мочизуки: Массовое секвенирование РНК обычно дает хорошее общее представление о том, какие белки транскрибируются в опухоли. В отличие от него, секвенирование ДНК позволяет нам изучать только мутации генома глиобластомы. Но при рассмотрении опухоли в контексте микроокружения секвенирование РНК обеспечивает более широкое понимание того, что происходит в этом пространстве.

Секвенирование РНК позволило нам провести беспристрастный скрининг, определив вариабельности генетического набора для лечения, выявив весьма значимые различия в сигнатурах клеточного цикла.

Непонятно, какую дополнительную ценность могло бы дать одноклеточное секвенирование РНК, но это попросту неосуществимо в нашем исследовании, поскольку проект был многоцентровым.

- Зонабенд: Объединение геномного и транскриптомного анализа позволяет беспристрастно изучать генотип опухоли, включая мутации, слияния генов, изменение количества копий, а также фенотип опухоли, Мы можем оценить экспрессию генов опухолевыми клетками и другими компонентами микроокружения, которые достоверно вносят вклад в ответ на иммунотерапию глиобластомы.

medbe.ru