• Головна / Main Page
  • СТРІЧКА НОВИН / Newsline
  • АРХІВ / ARCHIVE
  • RSS feed
  • Количество мутаций на пути к старению

    Опубликовано: 2020-11-04 11:48:30

    Ученые уверены: количество накапливающихся с возрастом мутаций, по-видимому, невелико - слишком мало для серьезного влияния на старение тканей, в которых они возникают, как передает Интернет-издание для девушек и женщин от 14 до 35 лет Pannochka.net

    Это стало известно в значительной мере благодаря группе, возглавляемой профессором физиологии Яном Виджем, работающим сейчас в Ваковском институте геронтологических исследований (США).

    Он придумал остроумный способ получения репрезентативных выборок, позволяющих судить как о количестве мутаций, накапливающихся с возрастом в разных тканях, так и об общем характере наносимого ими ущерба.

    Открытие группы Виджа стало сюрпризом для него самого и для множества других исследователей. Во-первых, оказалось, что точечных мутаций (изменений отдельных "букв" в "словах" или "фразах" генетической информации) для ухудшения тканевых функций или старения организма в целом далеко недостаточно.

    Более того, в типичных клетках самой важной для нас ткани (головного мозга) количество мутаций за период между ранней и поздней зрелостью вообще не увеличивается, а их общий груз в любой ткани возрастает всего в два-три раза даже в пожилом возрасте. Вам кажется, это много? Вспомните, сколько генов содержит каждая клетка и как мало мутаций свойственно молодым людям.

    Удвоение и даже утроение их числа все равно не приведет к существенной порче ДНК, а если учесть, какой низкий процент генов экспрессируется в каждой клетке, как мало их дефектов ведет действительно к утрате (а не просто ухудшению) какой-либо ее важной функции, как слабо утрата определенной активности одной клетки сказывается на общей работе ткани, органа и целого организма, станет ясно: такие темпы возрастного накопления мутаций - скорее небольшое неудобство, чем сокрушительный удар по нашему телу.

    Однако Видж сразу понял, что это отнюдь не означает полного отсутствия связи ядерных мутаций со старением. Его группа обнаружила другие типы повреждений ДНК, гораздо более чувствительные, чем порча или даже полное отключение единственного гена. Некоторые из них относятся к делециям, т.е. утратам длинных участков ДНК, т.е. одновременно многих генов, в результате, строго говоря, одного мутационного события.

    Речь идет о синхронном разрыве хромосомы в двух далеких друг от друга местах, и данные Виджа показывают, что существенная доля накапливающихся с возрастом мутаций - как бы ни мало было их общее количество - относится именно к такому типу дефектов. А это подразумевает гораздо более тяжкие последствия, чем порча каждой их них отдельного гена.

    К счастью, как выяснилось, в большинстве случаев два синхронных разрыва ДНК не ведут к делеции. Половина таких ситуаций относится к одиночным разрывам в двух разных хромосомах, физически между собой не связанных и не теряющих при этом своих участков. Представьте для наглядности, что в одном случае вы режете пополам две веревки и снова соединяете их половинки (пусть даже заставив их "сменить партнерш"), а в другом - в двух местах одну веревку и выбрасываете ее оказавшийся между разрезами участок.

    Итог, разумеется, разный. Причем даже при двух синхронных разрывах в одной хромосоме, зачастую ничего страшного не происходит: средний участок разворачивается на 180 градусов и снова соединяется с концевыми. Этот тип мутаций, называемый инверсией, обычно оставляет хромосому функциональной.

    По этой и другим причинам не многие повреждения, грозящие, на первый взгляд, делециями, должны, по-видимому, наносить генетической информации намного более серьезный ущерб, чем точечные мутации.

    Если обратиться к эпимутациям, имеющиеся на сегодняшний день данные ведут к такому же выводу. Самый изученный их тип - изменение картины метилирования, т.е. химического изменения генов, препятствующего их экспрессии. Действительно, у мышей и людей среднего возраста такое изменение выражено сильнее, чем у неполовозрелых особей, однако усугубляется ли оно в дальнейшем, с переходом к собственно старению (как в случае настоящих мутаций и других стойких форм молекулярного повреждения), неясно. Возможно, в солидном возрасте число связанных с метилированием эпимутаций перестает возрастать в организме, а то и уменьшается.

    Не исключено, например, что такие изменения происходят в раннем возрасте, а потом удерживаются на приемлемом уровне репаративными механизмами или даже путем устранения недопустимо аберрантных клеток, т.е. не накапливаются с годами подобно КПГ-сшивкам или митохондриальным мутациям. Не менее важно, с нашей биоинженерной точки зрения, и отсутствие данных о причинно-следственной связи наблюдаемых изменений в метилировании с какими-либо возникающими на протяжении всей жизни функциональными проблемами.

    Общий вывод таков: с возрастом в любой клетке накапливается удивительно мало мутаций, а среди тех, которые все же возникают, очень немногие существенно сказываются на ее функциях.
    Меняются условия, а не гены
    Работы Виджа и некоторых его предшественников оценивали влияние мутаций на старение, путем измерения частоты возрастных структурных изменений генов. Однако, чтобы доказать наличие такого влияния, часто привлекаются другие данные - полученные в ходе изучения генной экспрессии. Начиная с конца 1990-х, ученые используют изобретение, неофициально известное как "генный чип". Оно позволяет оценивать не структуру, а активность почти всех наших генов, что очень ценно для сравнения старых и молодых животных, в том числе нашего с вами вида.

    Полученные этим способом результаты четко демонстрируют весьма существенные возрастные изменения генной экспрессии. Их часто - и некорректно интерпретировали как доказательство "старящей" роли мутаций, поскольку активность генов считали непосредственно связанной с их структурой. Такое мнение, казалось бы, подтверждалась наблюдаемой корреляцией между изменениями экспрессии и появлением маркеров "домутагенных" повреждений ДНК свободными радикалами, т.е. дефектов, которые еще могут быть исправлены, но, если этого не происходит, становятся классическими мутациями.

    Однако у сдвигов в генной активности есть и другое, более простое объяснение. Она по определению то и дело меняется, причем не только с возрастом. Наши клетки постоянно находятся в состоянии динамической адаптации к своей среде, т.к. приспосабливают свою генную экспрессию к существующим на данный момент условиям, которые, очевидно, тоже не постоянны.

    Поскольку клетки и ткани так или иначе накапливают возрастные дефекты, ухудшающие их нормальное ("молодое") функционирование, организм параллельно адаптируется и к этим изменениям. Например, по мере усиления окислительного стресса с ростом числа клеток, захваченных мутантными митохондриями, повышается активность генов, вырабатывающих защитные антиоксиданты и факторы теплового шока, которые помогают устранять некоторые возникающие в такой ситуации белковые дефекты.

    Когда сильный окислительный стресс ведет к инфильтрации артериальных стенок ЛПНП, поврежденными свободными радикалами, окружающие клетки выделяют больше воспалительных агентов для привлечения поглощающих этот токсичный жир макрофагов. Когда сердечная мышца теряет эластичность из-за множества межбелковых сшивок, мы синтезируем дополнительные количества ремоделирующих ферментов, которые способствуют рассасыванию деградировавшей ткани, т.е. расчистке места для потенциального замещения ее свежим материалом.

    Кроме того, возрастное изменение среды, окружающей клетку, может нарушать в ней нормальную генную активность. В некоторых случаях этот эффект легко прослеживается. Например, окислительный стресс непосредственно подавляет экспрессию ряда генов. Существуют и более сложные механизмы такого влияния. В частности, как уже говорилось, свободные радикалы являются не только побочным продуктом нормального метаболизма, но и вырабатываются специально как сигнальные агенты различных систем внутри и вне клеток.

    По мере возрастного повышения уровня свободных радикалов чрезмерный окислительный стресс начинает искажать данные сигнальные механизмы - вносить в них своего рода "шум". Это, в свою очередь, может приводить к неадекватным сдвигам в метаболизме и генной экспрессии, т.е. к неверным реакциям клетки, которые вызываются "нерасслышанными", "непонятыми" ею или попросту "контрафактными" сигналами.

    Известны и другие примеры. Важно одно: наблюдаемые в тканевых исследованиях возрастные сдвиги в генной активности - не причины старения, а адаптивные (порой контрадаптивные) реакции на него. В частности, такие изменения в клетках, подвергающихся свободнорадикальной атаке, могут происходить не из-за повреждения ею генов, а потому, что усиление окислительного стресса требует приспособления метаболизма к новой ситуации, а значит, не такой, как прежде, картины генной экспрессии.

    Изменения генной экспрессии могут быть компенсаторными реакциями на старение, а не его причинами, но как будто забыл о резонном вопросе: действительно ли такие изменения являются преимущественно реакциями, а не причинами? Ответ достаточно прост. Речь идет именно о реакциях, поскольку изменения скоординированы.

    Единственная причина, позволившая упомянутым мною исследованиям обнаруживать определенные сдвиги в экспрессии того или иного гена - их одновременное появление во всей массе клеток анализируемой ткани. В противоположность этому, мутации и эпимутации, скорее всего, меняли бы в каждой клетке активность не того же самого гена, что и во всех прочих.

    Такой скоординированный сдвиг генной экспрессии в ответ на старение наиболее очевиден в сравнительных исследованиях (с применением генных чипов) нормально стареющих животных и их сверстников с ограничением калорий (ОК) в рационе, которое, как уже говорилось, является единственным доступным на сегодняшний день способом замедлить старение млекопитающих, если не возиться с их генами.

    medbe.ru

    e-news.com.ua

    Внимание!!! При перепечатке авторских материалов с E-NEWS.COM.UA активная ссылка (не закрытая в теги noindex или nofollow, а именно открытая!!!) на портал "Деловые новости E-NEWS.COM.UA" обязательна.



    При использовании материалов сайта в печатном или электронном виде активная ссылка на www.e-news.com.ua обязательна.