Лечение мелкоклеточного рака легкого: новые методы и экспериментальные препараты

Современные методы лечения мелкоклеточного рака, особенно иммунотерапия и таргетная терапия, открывают новые возможности для врачей и их пациентов.

В настоящее время химиотерапия остается стандартным методом лечения мелкоклеточного рака легких (МРЛ) первого и второго ряда.

Иммунотерапия добилась успехов в лечении МРЛ, а ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб и дурвалумаб привели к значительным улучшениям клинических исходов заболевания.

Что касается других вариантов терапии, экспериментальный цитотоксический препарат лурбинектедин (lubrinectedin) уже получил приоритетный статус орфанного препарата на основании значительного показателя объективного ответа 39,3%.

Кроме того, в недавнем исследования фазы II анлотиниба ALTER 1202 достигнуто значительное увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП).

Перспективными выглядят новые способы интеграции иммунотерапии и низкомолекулярных препаратов группы ингибиторов тирозинкиназы.

Краткий обзор методов лечения мелкоклеточного рака легкого
Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) составляет приблизительно 15% всех случаев рака легкого и является основной причиной смерти от рака у мужчин и второй по значимости причиной смерти от рака у женщин во всем мире.

Прогноз для пациентов с МРЛ остается мрачным, при 5-летней выживаемости менее 5% и средней общей продолжительностью жизни всего 2-4 месяца для пациентов, не получающих какого-либо активного лечения.

Основным фактором риска развития МРЛ остается курение табака, что также связано с высокой мутационной нагрузкой при этом заболевании.

Раннее выявление мелкоклеточного рака легкого является сложной задачей из-за отсутствия специфических симптомов и быстрого роста опухоли, что делает современные подходы к скринингу неэффективными при диагностике пациентов на ранних стадиях заболевания.

В соответствии с критериями Veteran Affairs (США), мелкоклеточный рак легкого обычно подразделяется на локализованный и обширный.

Обширная (поздняя) стадия заболевания присутствует примерно у 65% больных еще на момент постановки диагноза.

Терапевтические возможности при МРЛ ограничены.

Хирургия в виде лобэктомии является потенциальным вариантом для заболевания на стадии TNM I (T1-2N0M0) без вовлечения средостения или надключичной зоны.

Стандартная химиотерапия первой линии представляет собой комбинацию этопозида или же иринотекана с препаратами платины. На локализованной стадии применяется одновременная или последующая лучевая терапия области грудной клетки и средостения.

Если был достигнут полный ответ на терапию, показано профилактическое облучение головного мозга (ПОМ), чтобы предотвратить развитие метастазов в мозг.

На стадии обширного заболевания химиотерапия является главным методом терапии МРЛ первой линии. Однако роль облучения грудной клетки и ПОМ в настоящее время является спорной и неоднозначной для западных специалистов.

Медиана общей выживаемости (МВ) для пациентов с обширным мелкоклеточным раком легкого, получавших стандартную химиотерапию первой линии, составляет 10 месяцев.

МРЛ обычно чувствителен к первоначальному лечению, однако у большинства пациентов развивается рецидив заболевания, часто с дополнительными участками метастазирования.

К сожалению, очень немногие препараты признаны эффективными для терапии второй линии. Топотекан является стандартным препаратом второго ряда, но он не используется для пациентов отчасти из-за скромной эффективности и высокой гематологической токсичности.

Общая выживаемость (ОВ) пациентов, получавших топотекан, составляет всего 26 недель против 14 недель для пациентов, получавших оптимальную поддерживающую терапию.

В результате продолжающегося поиска новых схем терапии были предложены схемы с различными цитотоксическими препаратами, включая паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин и винорелбин. Все они продемонстрировали скромные клинические результаты.

В последние годы таргетная терапия и иммунотерапия также активно испытывались, что вызывало множество разочарований и некоторые обнадеживающие результаты.

Здесь мы рассмотрим результаты клинических испытаний новых методов лечения мелкоклеточного рака легких с акцентом на многообещающие препараты.

Химиотерапия мелкоклеточного рака легкого
В сегодняшнем обзоре вы встретите уже знакомые наименования и экспериментальные препараты, которые пока не встречаются в клинической практике.

Метрономная химиотерапия
Метрономные схемы химиотерапии в последние годы приковывают повышенное внимание.

Метрономную схему химиотерапии цисплатином, этопозидом и иринотеканом сравнивали с одноэтапным топотеканом в чувствительной рецидивирующем МРЛ (JCOG0605) у японских пациентов. В это исследование были включены 180 пациентов, рандомизированных 1:1 между контрольной или метрономной схемой.

Общая выживаемость пациентов, получавших трехкомпонентную метрономную химиотерапию, была значительно выше, чем у пациентов, получавших только топотекан (18,2 против 12,5 месяцев; ОШ 0,67, р=0,0079). Этот очень положительный результат представляет собой важный прорыв в терапии второй линии.

Однако токсичность метрономной схемы с тремя препаратами нельзя игнорировать.

Вопрос о том, может ли метрономная химиотерапия быть вариантом терапии второй линии в будущем еще предстоит изучить и проверить на дополнительных группах пациентов.

Лурбинектедин
Лурбинектин является ингибитором РНК-полимеразы II, которая обычно демонстрирует повышенную активности при МРЛ и отвечает за чрезмерную транскрипцию клеток рака.

Ожидается, что экспериментальный препарат лурбинектедин уменьшит пролиферацию опухолевых клеток, прежде всего, за счет ингибирования митоза.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) дало лурбинектедину (PM1183) статус орфанного препарата для лечения МРЛ. Данное решение было основано на многоцентровом исследовании фазы II (NCT02454972), оценивавшего эффективность у 68 пациентов с рецидивирующим МРЛ.

Из 61 пациента, которые вошли в итоговый аналог, частота ответа составила 39,3%, причем у семи пациентов заболевание оставалось стабильным в течение более 4 месяцев после терапии, а медиана общей выживаемости составляла около 11,8 месяца.

Наиболее частым побочным эффектом была миелосупрессия: 44% нейтропения степени (G) 3/4, 12% фебрильная нейтропения и 8% тромбоцитопения степени 3/4. Из-за этих побочных эффектов 8 пациентов нуждались в прерывании курса, а у 10 пациентов дозу пришлось уменьшить из-за нейпропении степени G 4.

Авторы продолжающегося исследования фазы III по лурбинектину + доксорубицин против топотекана завершили сбор данных и должны опубликовать дополнительные доказательства в поддержку эффективности этого агента при МРЛ.

Иммунотерапия мелкоклеточного рака легкого
Современный арсенал иммунотерапии МРЛ включает давно известные препараты ипилимумаб, атезолизумаб, пембролизумаб, ниволумаб, а также дурвалумаб.

Ипилимумаб
Антиген-4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4) является негативным регулятором фазы прайминга активации Т-клеток и подтвержденной мишенью для противоопухолевой терапии.

medbe.ru