Магнитная гипертермия в лечении рака мозга

Использование магнитной гипертермии для лечения рака мозга, особенно мультиформной глиобластомы — это новое слово в мировой нейроонкологии.

Гипертермическая терапия (ГТ) — это воздействие на область тела повышенных температур для достижения терапевтического эффекта.

Противоопухолевые свойства гипертермии давно изучаются американскими и немецкими специалистами.

За более чем столетнюю историю ГТ были разработаны различные методы локальной гипертермии, включая воздействие радиочастот, ультразвука, микроволнового излучения, лазерных и магнитных наночастиц (МНЧ).

Использование МНЧ для локального повышения температуры известно как магнитно-гипертермическая терапия (МГТ), или магнитная гипертермия. Этот метод впервые был испытан для лечения рака в 1957 году.

Однако, несмотря на более поздние достижения, МГТ до сих пор не стала частью стандартного лечения рака мозга или других солидных опухолей.

Определенные проблемы, среди которых точная термометрия в массе опухоли и точное нагревание, препятствуют ее широкому применению в качестве стандартного лечения.

Несмотря на существующие ограничения, гипертермия привлекательна в плане лечения мультиформной глиобластомы (ГБМ), наиболее частого и агрессивного первичного рака мозга у взрослых, который плохо поддается традиционной терапии.

В этой статье мы обсудим применение магнитной гипертермии для лечения глиобластомы, терапевтическую эффективность, технические аспекты, а также основные экспериментальные данные и клинические результаты.

Что такое глиобластома?
Мультиформная глиобластома — это разрушительная разновидность рака мозга, которая признана наиболее опасной и трудноизлечимой в соответствии со статистикой Всемирной организацией здравоохранения.

На долю этого заболевания приходится 12-15% всех новообразований головного мозга, с заболеваемостью 2-3 случая на 100 тысяч.

Стандартное лечение глиобластомы начинается с максимальной хирургической резекции опухоли, продолжаясь комбинацией лучевой терапии плюс химиотерапии цитостатиками с последующим переходом на химиотерапию до момента рецидива.

Опухоль почти всегда рецидивирует локально из-за инфильтрации раковых клеток, которые находятся вне опухолевой массы. Клетки «скрыты» за пределами опухоли, визуализируемой во время магнитно-резонансной томографии (МРТ). Их почти невозможно удалить, поскольку они расположены среди здоровых клеток.

Медианная выживаемость после хирургической резекции с последующим облучением и химиотерапией (темозоломид) составляет 14,6 месяца, а медианная выживаемость пациентов без прогрессирования болезни — всего 6,9 месяца. 2-летняя и 5-летняя выживаемость составляют 26,5% и 9,8% соответственно.

Известно, что инфильтрирующие раковые клетки устойчивы как к химиотерапии, так и к лучевой терапии. Поэтому рецидивирующая глиобластома маловосприимчива к лечению. Медиана выживаемости после первого рецидива опухоли составляет 6 месяцев.

Из-за инфильтративного характера ГБМ и отсутствия долговременных и эффективных методов лечения в настоящее время срочно необходимы новые подходы к терапии.

В последнее время в целях достижения максимально безопасной резекции опухоли при хирургическом лечении пациентов с глиобластомой предложена хирургическая операция с флуоресценцией с использованием 5-аминолевулиновой кислоты (5-ALA).

5-ALA — первый в мире флуоресцентный агент, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для улучшения визуализации злокачественной ткани во время операции по поводу ГБМ.

Что такое гипертермическая терапия?
Гипертермическая терапия определяется как метод лечения, при котором температура в локальной области тела увеличивается для достижения терапевтического эффекта.

Целью ГТ при лечении рака является достижение минимальной эффективной температуры для  более чем 90% облучаемого участка ткани. Общая доставляемая энергия измеряется с помощью общепринятого показателя, для которого продолжительность воздействия соотносится с базовой эффективной температурой 43°C (CEM43).

Во время локальной гипертермии температура ядра тела не увеличивается в той же степени, что и температура в нагреваемой ткани — в отличие от системной гипертермии и лихорадки.

Повышение локальной температуры до значений между 40 и 44°C является достаточным для негативного воздействия на рост раковых клеток. Комбинирование гипертермии с лучевой и химиотерапией достаточно хорошо описано в медицинской литературе.

Сообщалось, что умеренная гипертермия (45°C) вызывает апоптоз (гибель клеток) в клеточной линии глиобластомы человека, а также в модели глиомы у мышей.

Кроме того, in vitro продемонстрировано, что температурно-зависимая индукция апоптоза возникает, когда множественные клеточные линии глиомы подвергались воздействию ряда факторов выраженной гипертермии (43–47°C).

Белки теплового шока (HSP) играют жизненно важную роль в устойчивости раковых клеток к гипертермической терапии. Здоровые и раковые клеточные белки теплового шока участвуют в клеточном ответе на повреждение ДНК при лучевой терапии.

HSP27, 70, 72 и 90 идентифицированы как ключевые белки, которые конститутивно сверхэкспрессируются в клетках рака мозга и других злокачественных опухолях.

Новые иммунотерапевтические агенты (вакцины) используют сверхэкспрессию HSP, активируя иммунную систему для специфического воздействия на раковые клетки.

Важно отметить, что гипертермия — это потенциальный хемосенсибилизатор, увеличивающий чувствительность раковых клеток к химиотерапии.

Существует несколько возможных механизмов ГТ-индуцированной хемосенсибилизации:

• Кратковременное нарушение гематоэнцефалического барьера
• Усиление кровотока, которое сопровождает условия гипертермии
• Вмешательство в механизмы клеточной репарации ДНК
• Вызванное теплом повреждение АТФ-связывающих молекул.

Известно, что гипертермия при раке мозга вызывает изменения метаболизма лекарств в опухолевых клетках и нарушение способности поддерживать апоптотические механизмы.

ГТ также играет важную роль в радиосенсибилизации, воздействуя на этап восстановления эксцизии после индуцированного облучением повреждения ДНК, подавляя сигнальный путь протеинкиназы В (AKT) и препятствуя взаимодействию между поврежденной ДНК и клеточными механизмами репарации.

Клетки, которые обычно устойчивы к лучевой терапии, такие как гипоксические клетки или клетки с плато-фазой, являются более восприимчивыми к гипертермической терапии.

Локальная гипертермия, по-видимому, более эффективна для лечения глиобластомы благодаря фокусировке на опухоли. Данный подход также отличается меньшим риском побочных эффектов по сравнению с системной гипертермией.

Принципы магнитной гипертермии рака мозга
Магнитно-гипертермическая терапия (МГТ) впервые была использована в 1957 году для лечения рака, метастазирующего в лимфатические узлы.

Она основывалась на принципах локальной гипертермии при воздействии переменного магнитного поля (ПеМП) на микроскопические магнитные частицы для генерации тепла.

При магнитной гипертермии тепло вырабатывается после локального осаждения частиц и последующего применения внешнего переменного магнитного поля из источника, который расположен за пределами тела пациента.

В общем, любые магнитные материалы могут генерировать тепло, когда они подвергаются воздействию ПеМП. Теплопроизводительность зависит от свойств магнитного материала и параметров магнитного поля. Магнитные наночастицы также могут генерировать значительное количество тепла под воздействием ПеМП.

Для магнитных наноструктурированных материалов эффективность нагревания основана на более сложной взаимосвязи между собственными нестационарными процессами релаксации магнитных моментов наночастиц и параметрами осциллирущего поля.

Со времен ее появления магнитная гипертермия использовалась для лечения многих видов рака, включая опухоли легких, молочной железы, предстательной железы, головного мозга, позвоночника, головы и шеи, поджелудочной железы и печени.

Самые ранние результаты применения МГТ в модели глиомы у животных были опубликованы в 1997 году. В этом исследовании авторы имплантировали крысам клетки опухоли, после чего подвергали двум-трем 60-минутным сеансам магнитной терапии с интервалом 12 часов. У большинства животных глиома полностью регрессировала.

В Европейском Союзе МГТ была одобрена в 2012 году в качестве адъювантной терапии рецидивирующей мультиформной глиобластомы в сочетании с лучевой терапией.

Иллюстрация: МГТ злокачественной опухоли головного мозга.

После доставки магнитных наночастиц к пораженному участку голова пациента помещается в генераторе переменного магнитного поля.

Тепло генерируется МНП (маленькие сферы) в основном за счет потерь от магнитного гистерезиса. Доставка наночастиц с усиленной конвекцией ведет к достижению высокой концентрации последних внутри и вокруг опухоли.

Поглощение МНП опухолевыми клетками (крупные структуры с темным центром) и макрофагами (не отображены на иллюстрации) приводит к значительному усилению ответа клеток на тепло.

Нагревание магнитных наночастиц и тепловое моделирование
Эффективность магнитной гипертермии зависит от доставки соответствующей тепловой дозы. Самая низкая тепловая доза, которая доставляется в опухолевую область, определяет общий ответ на лечение. При низкой мощности локализованное распределение магнитных наночастиц дает более выраженный противоопухолевый эффект по сравнению с равномерным распределением в тканях организма.

Обратная зависимость между распределением магнитных наночастиц и противоопухолевым эффектом МГТ имеет место при использовании высокой мощности.

Для любых наночастиц тепловое моделирование имеет решающее значение для понимания эффективности нагрева на клеточном уровне. Для прогнозирования температурных профилей во время локальной гипертермии может использоваться уравнение переноса бионагрева Пеннеса (BHTE).

Несмотря на разработку более точных моделей прогнозирования, BHTE все еще может применяться практически в каждом случае теплового моделирования.

В этом уравнении напряженность магнитного поля, частота, фоновая температура, предполагаемая средняя перфузия, концентрация МНЧ и распределение в ткани-мишени дают энергетический коэффициент, который затем используется для оценки поглощения мощности и распределения температуры в опухолевой ткани.

В ходе клинического применения магнитной гипертермии для лечения рака должны обеспечиваться высокие стандарты безопасности путем компьютерного планирования.

В наши дни ведущие западные клиники, практикующие МГТ, используют специальное программное обеспечение для наложения данных МРТ до введения магнитных наночастиц на результаты компьютерной томографии после введения частиц с целью точного определения распределения в тканях головного мозга.

Затем программное обеспечение позволяет рассчитать ожидаемое распределение тепла в мозге при различных амплитудах магнитного поля.

В ходе недавнего исследования Stigliano и соавторы изучали электромагнитные и тепловые модели, чтобы предсказать распределение тепловой энергии в опухоли во время терапии.

Их работы показали, что на эффективность МГТ влияют следующие факторы:

• Плотность опухолевой ткани
• Удельная теплоемкость и теплопроводность
• Скорость метаболического тепловыделения.

medbe.ru