Новые препараты и схемы лечения рака молочной железы

HDAC, mTOR, PI3K, STS – молекулярные мишени новых препаратов против рака молочной железы открывают колоссальные возможности для больных.

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее часто встречающимся злокачественным новообразованием у женщин.

Он подразделяется на несколько молекулярных подтипов в соответствии с экспрессией рецепторов гормонов и факторов роста.

За последние несколько лет были достигнуты значительные успехи в открытии новых препаратов для лечения рака молочной железы.

Более четкое понимание биологической гетерогенности РМЖ позволило разработать индивидуальный подход.

Мы приводим краткие сведения об ингибиторах поли(АДФ-рибоза)-полимеразы, циклин-зависимых киназ 4 и 6, фосфатидилинозитол-3-киназы / протеинкиназы В / мишени для пути рапамицина, гистондеацетилазы, многоцелевых тирозинкиназ, а также ингибиторах иммунных контрольных точек для персонализированного лечения РМЖ.

Однако ни один таргетный препарат не был одобрен для наиболее агрессивного подтипа: трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ).

Мы расскажем о гетерогенности ТНРМЖ и современных разработках для лечения этого заболевания.

Возникновение лекарственной устойчивости создает угрозу для успешного развития таргетной терапии при различных молекулярных подтипах РМЖ. Поэтому мы включили новые сведения о методах преодоления лекарственной устойчивости опухолевых клеток.

Общие сведения о заболевании
Рак молочной железы является наиболее часто диагностируемым онкологическим заболеванием и второй по значимости причиной смерти от рака среди женщин.

Одной из основных проблем лечения РМЖ является неоднородный характер опухоли, который определяет терапевтические возможности.

Принимая во внимание ряд биомаркеров, включая наличие рецептора гормонов (HR), избыточных уровней рецептора эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) или дополнительных копий гена HER2, выделяют 4 молекулярных подтипа РМЖ:

1. Люминальный подтип A (HR+ / HER2-)
2. HER2-положительный подтип (HR- / HER2+)
3. Люминальный подтип В (HR+ / HER2+)
4. Трижды негативный рак.
 
Если на долю люминального подтипа А приходится порядка 60% вновь диагностируемых случаев заболевания, то ТНРМЖ выявляется только в 10-20% случаев.

Каждый из этих подтипов имеет разные факторы риска, особенности терапевтического ответа, прогрессирования заболевания и разные паттерны метастазирования.

Люминальный рак груди зависит от половых гормонов, имея рецепторы эстрогена (ER) и рецепторы прогестерона (PR). Он подразделяется на подтипа А и В. Люминальный подтип А (HR+ / HER2-) обычно растет медленно, и отличается меньшей агрессивностью по сравнению с другими. Хорошо поддается гормональной терапии.

Люминальный подтип В (HR+ / HER2+) дополнительно характеризуется высокой экспрессией Ki67 (маркера пролиферации) или HER2. Этот подтип рака груди имеет значительно худший прогноз по сравнению с люминальным подтипом А.

HER2-положительный рак молочной железы характеризуется сверхэкспрессией или амплификацией онкогена HER2 / ERBB2 и может отвечать на анти-HER2 терапию.

В базальноподобном РМЖ отсутствуют гормональные и HER2-рецепторы, поэтому этот подтип заболевания известен как трижды негативный рак молочной железы. Большинство пациентов с РМЖ (84%) имеют опухоль с гормональными рецепторами.

Современные схемы лечения рака молочной железы и инновационные препараты для различных молекулярных подтипов заболевания
В этом разделе мы предоставляем самую свежую информацию о лечении и обсуждаем современные препараты, рекомендуемые сегодня в мире для разных подтипов РМЖ.

Лечение РМЖ люминального подтипа (HR+)
Люминальный рак молочной железы представляет подавляющее большинство вновь диагностируемых случаев заболевания в развитых странах. Процент пациентов с этим молекулярным подтипом растет у женщин в возрасте после 35 лет.

Действующие схемы лечения
Для HR+ рака молочной железы гормональная терапия остается краеугольным камнем лечения, поскольку опухоли отлично реагируют на блокирование клеточных эффектов половых гормонов или снижение их концентрации в крови.

Современный арсенал противоопухолевых препаратов включает:

1. Тамоксифен: пролекарство, которое блокирует захват эстрогена рецепторами.
2. Ингибиторы ароматазы (летрозол, анастрозол, экземестан): препараты, которые подавляют конверсию андрогенов в эстрогены, снижая уровень последних.
3. Аналоги гонадотропин рилизинг-гормона (гозерелин, лейпрорелин): препараты, подавляющие естественную продукцию гормона яичниками.
4. Селективные антагонисты эстрогеновых рецепторов (фулвестрант): препараты, которые назначают при устойчивости к другому лечению.

Последовательное назначение гормональной терапии рекомендуется до тех пор, пока возникнет лекарственная устойчивость и потребуется химиотерапия цитостатиками.

Поскольку эндокринная терапия РМЖ воздействует на разные механизмы, обычно комбинирование нескольких препаратов дает лучшие результаты. Тем не менее, были получены противоречивые клинические результаты.

Американские онкологи считают, что эндокринно-наивные пациенты с прогрессирующим раком груди и пациенты с высокочувствительными к эндокринной терапии опухолями могут извлечь наибольшую выгоду от комбинированной эндокринной терапии.

Новые препараты
Метастатический HR+ РМЖ может развивать устойчивость к стандартной гормональной терапии, которая опосредована генетическими изменениями рецептора эстрогена и / или нарушением регуляции других сигнальных путей опухолевых клеток.

Таким образом, разработка новых терапевтических агентов направлена именно на преодоление потенциальной лекарственной устойчивости РМЖ.

Ингибиторы циклин-зависимых киназ 4 и 6 (CDK4 / 6)
Среди новых методов лечения наибольшее внимание привлекли ингибиторы CDK4 / 6 палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб. CDK4 / 6 регулируют клеточный цикл путем обратимого взаимодействия с циклином D1.

Было обнаружено, что у 29 и 14% пациентов с HR+ / HER2- раком молочной железы присутствует амплификация циклина D1 и CDK4, соответственно. Важно отметить, что даже при развитии гормональной резистентности опухолевые клетки РМЖ продолжают зависеть от CDK4 / 6-циклина D1 в процессе пролиферации.

Следовательно, более выраженная остановка клеточного цикла G1-S наблюдалась при HR+ / HER2− РМЖ после лечения комбинацией гормональной терапии и ингибитора CDK4 / 6.

Ингибиторы CDK4 / 6 работают, блокируя фосфорилирование белка ретинобластомы, подавляя тем самым гены E2F-ответа и обеспечивая остановку G1-S. Они дефосфорилируют транскрипционный фактор бокс-белка Forkhead M1 для подавления пролиферации клеток.

Палбоциклиб и рибоциклиб получили «зеленый свет» FDA для комбинированной терапии РМЖ первой линии в сочетании с ингибитором ароматазы. Такое лечение назначается для прогрессирующего HR+ / HER2- рака.

Было показано, что эти препараты значительно увеличивают выживаемость без прогрессирования — на 10 месяцев, обеспечивая отсутствие прогрессирования через 18 месяцев у каждого пятого пациента (20%), по сравнению с монотерапией летрозолом.

С другой стороны, абемациклиб все еще проходит клиническое испытание III фазы (NCT02246621). Палбоциклиб и абемациклиб в качестве терапии второй линии в сочетании с фулвестрантом значительно продлевают выживаемость без прогрессирования при прогрессирующем РМЖ — на 5 и 7 месяцев по сравнению с фулвестрантом.

Рибоциклиб изучается в клиническом испытании III фазы (NCT02422615).

Хотя все три ингибитора CDK4 / 6 работают по одному механизму, абемациклиб проявляет более высокую частоту монотерапевтического ответа и меньше вызывает нейтропению, что может быть связано с более селективных ингибированием CDK4.

Новые препараты, нацеленные на путь фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) / протеинкиназы B (Akt) / мишеней рапамицина (mTOR)
Известно, что аберрантная активация сигнального пути PI3K-Akt-mTOR вносит вклад в гормональную резистентность опухолей. Этот путь активируется в более чем 70% случаев РМЖ, причем каталитическая субъединица PI3K p110α (PIK3CA) является одним из наиболее часто мутированных и / или амплифицированных генов.

Комбинированная терапия, нацеленная как на гормональные рецепторы, так и на пути PI3K / Akt / mTOR, рассматривается для преодоления устойчивости к гормональной терапии.

Ингибиторы PI3K
Комбинация ингибиторов PI3K с ингибитором ароматазы рассматривалась в качестве терапии второй линии для HR+ / HER- на поздней стадии рака молочной железы.

Было продемонстрировано, что бупарлизиб (ингибитор PI3K I класса) значительно улучшает выживаемость без прогрессирования болезни, особенно в тех случаях, когда имеется мутация PIK3CA. Тем не менее, бупарлизиб, пиктиллизиб, пиларализиб и векстализиб (также ингибитор mTOR) не получили одобрения из-за высокой токсичности.

Было обнаружено, что селективные и менее токсичные α-специфические ингибиторы PI3K (альпелизиб и тазелизиб), которые в настоящее время проходят испытания фазы III (NCT02437318 и NCT02340221), демонстрируют многообещающую эффективность, особенно у пациентов с мутацией PIK3CA.

В качестве неоадъювантной терапии в сочетании с летрозолом и анастрозолом при HR+ / HER2- РМЖ на ранней стадии было обнаружено, что пиктиллизиб и тазелизиб усиливают противоопухолевые эффекты, независимо от статуса PIK3CA.

Бупарлизиб и альпелизиб находятся на стадии испытания II фазы (NCT01923168).

Ингибиторы mTOR
Эверолимус получил одобрение FDA для лечения HR+ прогрессирующего рака груди в сочетании с экземестаном после неудачного лечения летрозолом или анастрозолом.

Тем не менее, темсиролимус не продемонстрировал каких-либо клинических преимуществ ни в качестве терапии первой линии в сочетании с летрозолом, ни в качестве терапии второй линии в качестве единственного средства при прогрессирующем HR+ РМЖ.

Ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC)
Гормональная резистентность может быть вызвана опосредованной деацетилированием гистонов потерей экспрессии эстрогеновых рецепторов.

Предотвратить это возможно при помощи новых препаратов для лечения рака груди под названием ингибиторы гистондеацетилазы, которые усиливают экспрессию эстрогеновых рецепторов ERα и ингибируют сигнальные пути факторов роста.

В качестве терапии второй линии для HR+ прогрессирующего рака молочной железы энтиностат и вориностат показали высокую противоопухолевую активность в комбинации с экземестаном и тамоксифеном, по сравнению с монотерапией экземестаном / тамоксифеном.

Ингибиторы стероидной сульфатазы
Стероидсульфатаза (STS) является ферментом, регулирующим превращение неактивных сульфат-конъюгированных стероидов в активные и эстрогенные неконъюгированные формы.

Было обнаружено, что уровень экспрессии и ферментативная активность стероидсульфатазы заметно повышаются при ERα-положительном раке молочной железы.

Таким образом, ингибирование стероидсульфатазы представляет собой логический подход для снижения активности эстрогенных стероидов, которые могут стимулировать рост РМЖ.

Недавнее исследование II фазы показало, что сочетание иросустата (ингибитора STS первого поколения) и ингибитора ароматазы хорошо переносится и дает клинический эффект.

Другой новый ингибитор стероидсульфатазы двойного действия (SR16157), который непосредственно ингибирует стероидсульфатазу и высвобождает селективный модулятор ERα, также изучался при гормонально-зависимом раке груди.

Лечение HER2-положительного рака молочной железы (HR- / HER2+)
Для HER2+ РМЖ применяется нескольких молекулярных таргетных агентов, которые используют отдельно или в сочетании со стандартной химиотерапией.

Действующие схемы лечения
Современные препараты включают четыре варианта:

1. Трастузумаб: моноклональное антитело против HER2
2. Пертузумаб: моноклональное антитело против HER2 с другим участком связывания.
3. Адотрастузумаб эмтанзин: конъюгат антитело-цитотоксический агент, состоящий из трастузмаба, связанного с низкомолекулярным ингибитором микротрубочек.
4. Лапатиниб: «двойной» ингибитор тирозинкиназы (TKI), который прерывает пути как HER2, так и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Чтобы определить целесообразность применения анти-HER2 терапии, пациенты проходят лабораторные анализы на амплификацию гена HER2 или избыточную экспрессию белка.

На ранней стадии HER2-положительного рака груди неоадъювантное лечение комбинацией химиотерапии и анти-HER2 таргетной терапии сегодня является стандартной схемой.

После медикаментозного воздействия следует операция, лучевая терапия и еще одна 12-месячная терапия, нацеленная на HER2. Адъювантная эндокринная терапия также может быть добавлена, в зависимости от конкретной биологии опухоли.

С внедрением HER2-таргетной терапии за последние 15 лет медиана общей выживаемости пациентов с этим подтипом рака на поздней стадии увеличилась с 20 месяцев до 5 лет.

Новые препараты
Рост первичной и приобретенной резистентности к трастузумабу существенно ограничивает его клиническую эффективность. Усилия науки направлены на преодоление механизмов лекарственной устойчивости и разработку новых таргетных агентов и иммунотерапии.

Ингибиторы PI3K / Akt / mTOR
Комбинации ингибиторов PI3K / Akt / mTOR с трастузумабом изучаются для преодоления устойчивости к трастузумабу, опосредованной аберрантной активацией пути. Ингибиторы PI3K пан-класса I (бупарлизиб и пиларализиб) в комбинациях с лапатинибом, трастузумабом или трастузумабом + паклитакселом продемонстрировали многообещающую эффективность и безопасность у пациентов с HER2+ прогрессирующим РМЖ, ранее получавших альтернативные схемы лечения.

Обнаружено, что экспериментальный ингибитор Akt MK-2206 проявляет высокую противоопухолевую активность в сочетании с трастузумабом или же трастузумабом + паклитакселом у предварительно пролеченных пациентов.

Что касается ингибиторов mTOR, то комбинации эверолимуса с трастузумабом и винорелбином существенно не влияет на клинический исход при HER2+ РМЖ.

Однако было обнаружено, что данная комбинация показывает лучшую противоопухолевую активность у пациентов с HER2+ и отсутствием гормональных рецепторов.

С другой стороны, комбинация двух новых ингибиторов mTOR, ридафоролимуса и сиролимуса, с трастузумабом продемонстрировала многообещающие результаты при резистентном HER2+ раке молочной железы.

Ингибиторы, нацеленные на рецепторы семейства HER
Известно, что лиганды факторов роста рецепторов семейства HER — HER1 (EGFR), HER3 или HER4 — ингибируют противоопухолевый эффект трастузумаба.

Кроме того, сообщалось, что избыточная экспрессия гетеродимеров HER2 / HER3, которые более активны, чем другие гетеродимеры или гомодимеры, образованные семейством HER, вызывают резистентность к трастузумабу.

Следовательно, более широкое ингибирование рецепторов семейства HER может способствовать достижению лучшего клинического эффекта, чем один трастузумаб.

Мультитаргетные ингибиторы тирозинкиназы TKI
Сообщалось, что нератиниб, необратимый ингибитор тирозинкинах TKI HER1 / HER2 / HER4, значительно улучшает 2-летнюю безрецидивную выживаемость после адъювантной терапии на основе трастузумаба при HER2-положительном раке груди.

Моноклональные антитела
Патритумаб (моноклональное антитело против HER3) демонстрирует многообещающую противоопухолевую активность в доклинических исследованиях благодаря ингибированию образования гетеродимеров HER2 / HER3.

Было обнаружено, что у пациентов с HER2+ РМЖ на поздней стадии он оказывает выраженное противоопухолевое действие и обладает приемлемой переносимостью.

Нацеленный на HER2 таргетный препарат маргетуксимаб хорошо переносится, и показывает отличные результаты в качестве монотерапии на поздней стадии HER2+ РМЖ в клиническом испытании I фазы.

Дальнейшие клинические испытания продолжаются, поэтому данные о целесообразности его назначения качестве отдельного агента (NCT02492711) или в комбинации с пембролизумабом (NCT02689284) могут в ближайшее время обновляться.

Конъюгат антитело-лекарственное средство
Трастузумаб эмтанзин - это конъюгат антитело-лекарственное средство, который объединяет HER2-селективную активность трастузумаба с цитотоксичностью препарата, ингибирующего микротрубочки. Препарат одобрен для лечения второй линии при рецидивирующем устойчивом к трастузумабу / лапатинибу HER2+ РМЖ.

Ингибиторы фарнезилтрансферазы (FTI)
Лонафарниб, как специфический FTI, подавляет функцию Ras путем фарнезилирования.

Хотя мутации RAS раке молочной железы встречаются редко (<2%), белок Ras и его нижестоящие эффекторы часто активируются вследствие сверхэкспрессии сигнальных молекул вверх по молекулярному каскаду (например, HER2).

Согласно результатам нового клинического испытания I фазы, добавление лонафарниба к терапии трастузумабом и паклитакселом демонстрирует превосходную противоопухолевую активность при HER2-положительном раке груди на поздней стадии.

Иммунотерапия HER2-положительного рака груди
Новое вещество Nelipepimut-S является коротким пептидом (HER2 / neu 369–377, KIFGSLAFL) из внеклеточного домена HER2. Оно изучалось в качестве вакцины для предотвращения клинического рецидива у пациентов с РМЖ высокого риска.

Комбинированное применение нелипепимута-S и трастузумаба в HER2+ РМЖ на ранних стадиях в настоящее время изучается в клиническом испытании фазы IIb (NCT02297698).

Другая белковая вакцина, рекомбинантный белок HER2 (dHER2), обладает иммуногенностью, индуцируя опосредованную Т-клетками цитотоксичность у пациентов с HER2+ РМЖ на ранних стадиях в качестве вспомогательного средства, у пациентов с HER2+ РМЖ на поздних стадиях в качестве монотерапии, а также при резистентности к трастузумабу + лапатинибу.

Лечение трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ)
Трижды негативный рак молочной железы является более агрессивным и труднее поддается лечению, чем опухоли, обладающие традиционными рецепторами-мишенями.

Действующие схемы лечения
Химиотерапия цитостатическими агентами остается основой лечения ТНРМЖ. Интересно, что этот молекулярный подтип характеризуется наиболее полным ответом на химиотерапию (22%). Тем не менее, частота рецидивов и метастазирования при нем выше.

Медиана общей выживаемость пациентов с метастатическим ТНРМЖ составляет 9–12 месяцев со стандартными цитотоксическими агентами.

Отсутствие экспрессии ER, PR и HER2 не позволяет применять таргетную терапию при прогрессирующем ТНРМЖ. Единственным одобренным вариантом системного лечения является химиотерапия — обычно таксаны, антрациклины и препараты платины в комбинации с бевацизумабом или без него.

Учитывая недостаточно высокие результаты лечения стандартной химиотерапией, в настоящее время необходимы новые таргетные препараты при ТНРМЖ.

Новые препараты
Среди всех подтипов трижды негативный рак молочной железы имеет наименьшее количество терапевтических опций из-за отсутствия четкой молекулярной мишени.

Ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимеразы
Наиболее важным достижением в понимании сложной гетерогенности ТНРМЖ считается обнаружение подгруппы заболевания, которая обладает генетическим дефектом BRCA1/2.

Таким образом, схемы комбинированной терапии предлагаются путем включения ингибиторов PARP или платинового терапевтического агента, нацеленного на ДНК (карбоплатин), в стандартную схему химиотерапии.

Фермент PARP восстанавливает разрывы одноцепочечной ДНК, тогда как гены BRCA1 / BRCA2 кодируют белки-супрессоры, которые восстанавливают разрывы двухцепочечной ДНК посредством гомологичной рекомбинации.

Ингибиторы PARP показали многообещающую клиническую активность у пациентов с мутацией зародышевой линии BRCA1 / BRCA2 (gBRCA +), связанную с неразрешенным повреждением ДНК и остановкой репликации опухолевых клеток.

Новый препарат олапариб продвинулся дальше всего в клинической разработке.

В клиническом испытании III фазы он улучшил медиану выживаемости без прогрессирования болезни на 2,8 месяца и существенно снизил риск прогрессирования / смерти от заболевания почти на 42% по сравнению со стандартной химиотерапией.

Талазопариб, который сейчас проходит клиническое испытание III фазы (NCT01945775), обладает наибольшей активностью благодаря своему сильному связыванию с ДНК путем захвата комплексов PARP-ДНК.

Он продемонстрировал обнадеживающую противоопухолевую активность в качестве единственного терапевтического агента на поздних стадиях gBRCA+ РМЖ.

Велипариб в сочетании с карбоплатином и паклитакселом, хотя и не смог продлить выживаемость без прогрессирования болезни, продолжает изучаться в клиническом испытании III фазы (NCT02163694) на поздней стадии gBRCA+ РМЖ.

Нирапариб (фаза III, NCT01905592) и рукапариб (фаза II, NCT02505048) изучаются у пациентов с gBRCA+ РМЖ на поздней стадии в качестве монотерапии, а также в сочетании с химиотерапией (нирапариб — фаза I / II, NCT02657889; рукапариб — фаза II, NCT01074970).

Использование ингибиторов PARP или карбоплатина при ТНРМЖ обычно определяется тремя показателями дефицита гомологичной рекомбинации на основе ДНК, которые тесно связаны с генетическими дефектами BRCA1 / 2.

Тем не менее, ни один из этих агентов не является эффективным при лечении всех случаев ТНРМЖ, потому что последний подразделяется, по крайней мере, на шесть подклассов:

1. Базальноподобный BL1
2. Базальноподобный BL2
3. Иммуномодулирующий
4. Мезенхимальный
5. Мезенхимальный стволоподобный
6. Люминальный с андрогенными рецепторами и др.

Каждый подкласс имеет уникальные молекулярные особенности и уникальную лекарственную чувствительность. Идентификация и характеристика клинически значимых молекулярных биомаркеров лекарственной чувствительности необходимы для дальнейшего совершенствования этой стратегии лечения ТНРМЖ.

Ингибиторы ангиогенеза
Известно, что внутриопухолевая экспрессия VEGF, ключевого ангиогенного фактора, значительно выше при трижды негативном раке молочной железы.

Бевацизумаб (моноклональное антитело против VEGF) подавляет рост злокачественного новообразования и ингибирует метастазирование.

Было продемонстрировано, что при метастатическом ТНРМЖ добавление бевацизумаба к химиотерапии первой линии (доцетаксел) увеличивает частоту ответа (плацебо + доцетаксел: 46% по сравнению с 64% на бевацизумабе + доцетаксел) и медиану выживаемости без прогрессирования заболевания (плацебо + доцетаксел: 8,1 месяца по сравнению с 10,0 месяца на бевацизумабе + доцетаксел).

Согласно результатам клинического испытания, комбинация бевацизумаба с доцетакселом не оказывает значительного влияния на общий профиль безопасности схемы лечения.

Ингибиторы EGFR
Как правило, в клетках трижды негативного рака молочной железы сверхэкспрессируется рецептор эпидермального фактора роста (EGFR).

Многочисленные исследования фазы II недавно оценивали эффективность цетуксимаба (моноклонального антитела против EGFR) в сочетании с цисплатином при метастатическом ТНРМЖ.

В то время как наблюдалась весьма скромная объективная частота ответа (20% для цисплатина + цетуксимаб против 10% для цисплатина), комбинация цисплатин + цетуксимаб обуславливала более длительную выживаемость без прогрессирования (3,7 против 1,5 месяца) и общую выживаемость (12,9 против 9,4 месяца) по сравнению с цисплатином.

medbe.ru