Новые методы и препараты для лечения рака яичников

Новшества в лечении рака яичников включают внутрибрюшинную химиотерапию, многочисленные таргетные препараты, иммунотерапию и терапевтические вакцины.

Рак яичников является вторым наиболее распространенным и самым смертельным гинекологическим злокачественным заболеванием в развитых странах мира.

До сих пор катастрофически не хватает надежных методов для скрининга и ранней диагностики этого заболевания.

Как следствие, а также из-за отсутствия ранних симптомов заболевания около 70% случаев выявляются на поздней стадии и имеют плохой прогноз.

Эпителиальный рак яичников обычно диагностируется на поздней стадии, когда опухоль распространяется на забрюшинные лимфатические узлы и соседние органы.

Современный уровень хирургии и химиотерапии обеспечивает высокую частоту излечения, однако количество рецидивов остается недопустимо высоким.

Новые таргетные подходы к лечению и биологические препараты, разрабатываемые в настоящее время, обещают превратить рак яичников в управляемую хроническую болезнь.

В сегодняшней статье мы обсудим текущие стандарты терапии рака яичников, недавние исследования в области традиционной терапии и принципиально новые терапевтические подходы, одобренные и / или проходящие клинические испытания.

К новым группам препаратов относятся антиангиогенная терапия, ингибиторы полиАДФ-рибозной полимеразы (PARP), ингибиторы передачи сигналов фактора роста и ингибиторы фолатных рецепторов, а также иммунотерапевтические препараты.

Стандартное лечение рака яичников
Стандартом терапии на сегодняшний день считается максимальное циторедуктивное удаление опухоли с последующей химиотерапией на основе платины. Подтверждение диагноза и установление стадии болезни осуществляется во время операции.

В настоящее время используется шкала низкой / высокой степени злокачественности, за исключением эндометриоидных опухолей яичников, где используется шкала трех классов (G1, G2 или G3). Стадии заболевания определяются согласно рекомендациям Международной федерации акушеров-гинекологов (FIGO).

Согласно Группе по гинекологической онкологии (GOG), оптимальная циторедукция определялась ранее как резидуальные опухолевые узлы диаметром 1 см или менее.

Однако многофакторный анализ показал улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости для группы пациенток с полной резекцией по сравнению с группами с так называемой оптимальной и субоптимальной циторедукцией.

В соответствии с текущимим рекомендациями ESGO по хирургии рака яичников 2017 года, целью операции является достижение полной резекции макроскопических остатков опухоли, так называемая полная циторедукция.

После операции пациентки получают внутривенно препараты на основе платины / таксаны каждый 21 день на протяжении шести циклов (химиотерапия первой линии). Но у пациенток со стадией IA/IB и опухолями G1/G2 химиотерапия считается необязательной.

На поздних стадиях (III / IV) полная циторедукция часто невозможна.

Наиболее распространенной причиной является вовлечение брыжейки тонкой кишки и поражения в области печени. При неоперабельной опухоли лечение может начинаться с индукционной (неоадъювантной) химиотерапии.

После трех циклов химиотерапии, если отмечен ответ на лечение, может быть проведена хирургическая операция, а затем химиотерапия продолжается до шести циклов.

Результат лечения оценивается после химиотерапии первой линии.

Оценка ответа на лечение проводится на основании результатов визуализации и в соответствии с критериями RECIST 1.1 (Критерии оценки ответа солидных опухолей).

Большинство пациенток хорошо реагируют на химиотерапию первой линии, достигая полного ответа (CR), однако у многих развивается рецидив. Для пациенток с остаточной опухолью <1 см риск рецидива оценивается в 60–70%; для женщин с остаточным новообразование большого объема риск оценивается в 80–85%.

Следовательно, пациентки должны подвергаться периодическому контролю.

Повышение уровня CA125 может быть ранним симптомом рецидива, однако, если оно не сопровождается клиническими симптомами, не рекомендуется проводить лечение второй линии. Отсрочка лечения до клинических симптомов не ухудшает выживаемость.

Новые подходы к терапии первой линии
Клиническое испытание III фазы показало, что применение таргетного антиангиогенного препарата бевацизумаб и еженедельные дозы паклитаксела в качестве терапии первой линии повышает выживаемость пациенток с раком яичников.

Оба эти подхода можно считать новыми стандартами лечения, но они существенно отличаются как в плане токсичности, так и в экономическом плане.

В 2011, основываясь на данных из протокола Группы по гинекологической онкологии и ICON7, бевацизумаб был одобрен Европейским агентством лекарственных средств (EMA) как терапия первой линии вместе со стандартной химиотерапией (карбоплатин и паклитаксел) у женщин с запущенным раком яичников, раком маточной трубы или первичным раком брюшины (OFPC).

Комбинирование бевацизумаба со стандартной химиотерапией паклитакселом и карбоплатином продолжает изучаться.

Что касается запущенного рака яичников, эксперты расходятся во мнениях, что лучше — неоадъювантная химиотерапия с интервальной циторедуктивной хирургией или первичная хирургическая операция для достижения максимально полной циторедукции.

Второй подход связан с более высокой смертностью и осложнениями, тогда как первый ассоциируется с более ранними рецидивами заболевания и короткой выживаемостью.

Результаты исследования 55971 Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC) показали, что пациентки со стадией IIIC и менее обширными метастатическими опухолями имели более высокую выживаемость при первичной операции, в то время как пациентки со стадией IV и большими метастатическими опухолями демонстрировали высокую выживаемость с неоадъювантной химиотерапией.

Для пациенток, которые не соответствовали этим критериям, оба варианта лечения приводили к сопоставимым показателям выживаемости.

Большинство случаев рака яичников являются химиочувствительными, а сами опухоли длительное время удерживаются на поверхности брюшной полости. Эти особенности определяют, что рак яичников является хорошей мишенью для внутрибрюшинной (IP) химиотерапии.

Недавний мета-анализ результатов девяти рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (2119 участниц) показал, что внутрибрюшинная химиотерапия имеет целый ряд преимуществ перед стандартной внутривенной химиотерапией.

Однако до сих пор непонятно, имеются ли четкие преимущества в плане выживаемости без прогрессирования болезни и общей выживаемости. Также предстоит оценить потенциальные последствия, связанные с введением катетера.

Лечение рецидивирующего рака яичников
Несмотря на высокую частоту ответа на первоначальное лечение, у большинства пациенток развивается рецидив. Основным методом лечения рецидивирующего рака яичников остается химиотерапия.

Важным прогностическим фактором является время с момента окончания предыдущего лечения (интервал без лечения, TFI). Время до рецидива также используется в качестве детерминанты чувствительности опухоли к платине.

В отношении химиорезистентности опухоли подразделяются на:

• невосприимчивые к платине: рак прогрессирует во время терапии первой линии;
• резистентные к платине: рецидив в течение 6 месяцев после завершения терапии;
• частично чувствительные: рецидив в течение 6–12 месяцев;
• высокочувствительные: рецидив более чем через год.

Эта классификация широко используется, хотя общепризнанно, что чувствительность к платине является континуумом, а не связана с произвольными временными точками, и ее нельзя точно определить только одним интервалом без прогрессирования (PFI).

Выбор протокола химиотерапии второй линии основан на чувствительности опухоли к производным платины. Пациентки с частично или высокочувствительными опухолями лечатся платиной в сочетании с другими лекарственными средствами.

Эти пациентки получают пользу от схем с несколькими лекарственными препаратами.

Обычно карбоплатин или цисплатин используют в комбинации с паклитакселом, пегилированным липосомальным доксорубицином (PLD) или же гемцитабином (с бевацизумабом и без него).

Для лечения частично чувствительных рецидивирующих опухолей, когда платина не подходит (анафилаксия на соединения платины), используется PLD с трабектедином.

Прогноз при рефрактерности или резистентности к лечению платиной плохой.

В этой группе пациенток не обнаружено преимуществ комбинированной терапии по сравнению с монотерапией PLD, топотеканом, гемцитабином или паклитакселом.

Комбинация химиотерапии с бевацизумабом значительно продлевает выживаемость без прогрессирования, но данное лечение подходит только пациенткам с хорошим состоянием здоровья в целом, способным перенести побочные эффекты.

В настоящее время продолжаются исследования, которые рассматривают следующие варианты лечения рецидивирующего рака яичников:

• повторное применение бевацизумаба;
• ингибиторы PARP в качестве поддерживающей терапии;
• ингибиторы PARP в комбинации с другими биологическими препаратами;
• ингибиторы иммунных контрольных точек и др.

В некоторых случаях рецидивирующего рака яичников можно рассмотреть резекцию. Она подходит для пациенток, которые имели полную ремиссию и, по крайней мере, 12 месяцев безрецидивного периода после лечения первой линии — эти показатели связаны с вероятностью успешной радикальной операции.

Исследования Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (Германия) выявили ряд специфических критериев для выбора пациенток, которым может быть более полезна циторедуктивная хирургия.

Гипертермическая интраперитонеальная (внутрибрюшинная) химиотерапия
В последнее время комбинация циторедуктивной хирургии и гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии (HIPEC) все больше используется для лечения перитонеальных метастазов.

В настоящее время эта процедура принята в качестве стандартного лечения псевдомиксомы брюшины, брюшинной мезотелиомы и метастазов в брюшную полость при колоректальном раке. В некоторых медицинских центрах HIPEC успешно используется для лечения пациенток с раком яичников.

У пациентов с раком яичников HIPEC применяется в сочетании с системной терапией, которая начинается примерно через три недели после операции.

Цисплатин (иногда с доксорубицином) и таксаны чаще всего используются для HIPEC.

Наилучшие результаты достигаются при лечении чувствительных к платине опухолей, хотя подходящими являются пациенты с поздними рецидивами либо же после нескольких линий химиотерапии. Эта терапия может применяться для пациенток с крупным остаточным новообразованием после первичной операции и при неоперабельных поражениях.

В последнем случае проводится неоадъювантная химиотерапия, и пациентки, которые отвечают на лечение, могут пройти циторедуктивную хирургию в сочетании с HIPEC.

Другая подходящая группа могла бы включать пациентов, у которых лапароскопия показала злокачественную опухоль вместо явно доброкачественной опухоли.

HIPEC подвергается критике из-за относительно риска осложнений и смертности.

Потенциальные осложнения включают утечку из анастомоза, перфорацию кишечника, внутрибрюшинное кровоизлияние и медленно заживающие раны. Частота осложнений колеблется от 10 до 31% (3-4 степень), а летальность достигает 4,2%.

Некоторые авторы утверждают, что данные показатели аналогичны тем, которые наблюдаются у пациенток, перенесших только циторедуктивные операции.

До настоящего времени большинство результатов, касающихся HIPEC при раке яичников, получены только в испытаниях I-II фазы или в ретроспективных исследованиях.

Сегодня во многих странах этот метод не рекомендуется в повседневной практике из-за недостаточного объема данных об эффективности и безопасности.

Ингибиторы ангиогенеза для лечения рака яичников
Ангиогенез — это строго контролируемый динамический процесс, который происходит, главным образом, при развитии эмбриона, во время заживления ран и в ответ на овуляцию.

Ангиогенез может чрезмерно активироваться при ряде патологических состояний, таких как рак, диабетическая ретинопатия, а также при ишемических, воспалительных, инфекционных и иммунных расстройствах.

Среди известных регуляторов ангиогенеза — факторы роста, матриксные металлопротеиназы, цитокины и интегрины. Ключевым игроком в развитии патологической сосудистой сети является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и его сигнальный путь.

Первоначально предполагалось, что блокирование передачи сигналов VEGF при раке будет ингибировать ангиогенез и вызывать уменьшение опухоли из-за снижения кровоснабжения.

При эпителиальном раке яичников повышенная экспрессия VEGF имеет прогностическую ценность: она связана со злокачественностью опухоли, стадией болезни и выживаемостью.

Поскольку рецепторы VEGF присутствуют на поверхности раковых клеток яичников, кажется, что VEGF может играть уникальную роль в развитии этой опухоли.

Увеличивая проницаемость сосудов в брюшине, VEGF также отвечает за образование асцитической жидкости у пациенток с опухолями яичников.

Следовательно, подавление патологического ангиогенеза стало одним из новых терапевтических подходов, широко апробированных при лечении рака яичников.

Многообещающие клинические результаты получены с такими препаратами, как бевацизумаб, седираниб и пазопаниб, а также афлиберцепт.

Ингибиторы VEGF: бевацизумаб
Бевацизумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело против фактора роста эндотелия сосудов.

Это предотвращает связывание VEGF с его рецептором; было показано, что бевацизумаб приводит к нормализации сосудистой сети опухоли и снижению межуточного опухолевого давления, повышению эффективности стандартной терапии.

В 2004 году бевацизумаб (Авастин) стал первым клинически одобренным ингибитором ангиогенеза в Соединенных Штатах (разрешение на лечение в сочетании со стандартной химиотерапией при раке толстой кишки).

В 2011 году, основываясь на данных GOG0218 и ICON7, бевацизумаб получил одобрение Европейской комиссии как терапия первой линии вместе со стандартной химиотерапией у женщин с прогрессирующим раком яичников.

В 2014 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило бевацизумаб в сочетании с паклитакселом, топотеканом или пегилированным липосомальным доксорубицином для лечения пациенток с устойчивым к платине рецидивирующим эпителиальным раком яичников.

Клинические испытания подтвердили, что добавление бевацизумаба к стандартной химиотерапии улучшает общую и безрецидивную выживаемость, хотя для препарата характерна высокая частота тяжелых побочных явлений 3-4 степени.

Бевацизумаб необходимо длительное время продолжать после химиотерапии, чтобы задержать прогрессирование заболевания.

Согласно экспериментам in vitro, бевацизумаб вызывает гипоксию опухоли, что способствует нестабильности генома и потенциально повышает чувствительность к ингибиторам PARP.

До настоящего времени не было найдено прогностических биомаркеров для отбора пациенток, которые могли бы получить наибольшую пользу от бевацизумаба.

Для того, чтобы этот продукт стал экономически эффективным для большинства национальных служб здравоохранения, потребуется значительное снижение цены.

medbe.ru