Новые препараты и схемы лечения рака молочной железы

HDAC, mTOR, PI3K, STS – молекулярные мишени новых препаратов против рака молочной железы открывают колоссальные возможности для больных.

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее часто встречающимся злокачественным новообразованием у женщин, как передает Интернет-издание для девушек и женщин от 14 до 35 лет Pannochka.net

Он подразделяется на несколько молекулярных подтипов в соответствии с экспрессией рецепторов гормонов и факторов роста.

За последние несколько лет были достигнуты значительные успехи в открытии новых препаратов для лечения рака молочной железы.

Более четкое понимание биологической гетерогенности РМЖ позволило разработать индивидуальный подход.

Мы приводим краткие сведения об ингибиторах поли(АДФ-рибоза)-полимеразы, циклин-зависимых киназ 4 и 6, фосфатидилинозитол-3-киназы / протеинкиназы В / мишени для пути рапамицина, гистондеацетилазы, многоцелевых тирозинкиназ, а также ингибиторах иммунных контрольных точек для персонализированного лечения РМЖ.

Однако ни один таргетный препарат не был одобрен для наиболее агрессивного подтипа: трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ).

Мы расскажем о гетерогенности ТНРМЖ и современных разработках для лечения этого заболевания.

Возникновение лекарственной устойчивости создает угрозу для успешного развития таргетной терапии при различных молекулярных подтипах РМЖ. Поэтому мы включили новые сведения о методах преодоления лекарственной устойчивости опухолевых клеток.

Общие сведения о заболевании
Рак молочной железы является наиболее часто диагностируемым онкологическим заболеванием и второй по значимости причиной смерти от рака среди женщин.

Одной из основных проблем лечения РМЖ является неоднородный характер опухоли, который определяет терапевтические возможности.

Принимая во внимание ряд биомаркеров, включая наличие рецептора гормонов (HR), избыточных уровней рецептора эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) или дополнительных копий гена HER2, выделяют 4 молекулярных подтипа РМЖ:

1. Люминальный подтип A (HR+ / HER2-)
2. HER2-положительный подтип (HR- / HER2+)
3. Люминальный подтип В (HR+ / HER2+)
4. Трижды негативный рак.
 
Если на долю люминального подтипа А приходится порядка 60% вновь диагностируемых случаев заболевания, то ТНРМЖ выявляется только в 10-20% случаев.

Каждый из этих подтипов имеет разные факторы риска, особенности терапевтического ответа, прогрессирования заболевания и разные паттерны метастазирования.

Люминальный рак груди зависит от половых гормонов, имея рецепторы эстрогена (ER) и рецепторы прогестерона (PR). Он подразделяется на подтипа А и В. Люминальный подтип А (HR+ / HER2-) обычно растет медленно, и отличается меньшей агрессивностью по сравнению с другими. Хорошо поддается гормональной терапии.

Люминальный подтип В (HR+ / HER2+) дополнительно характеризуется высокой экспрессией Ki67 (маркера пролиферации) или HER2. Этот подтип рака груди имеет значительно худший прогноз по сравнению с люминальным подтипом А.

HER2-положительный рак молочной железы характеризуется сверхэкспрессией или амплификацией онкогена HER2 / ERBB2 и может отвечать на анти-HER2 терапию.

В базальноподобном РМЖ отсутствуют гормональные и HER2-рецепторы, поэтому этот подтип заболевания известен как трижды негативный рак молочной железы. Большинство пациентов с РМЖ (84%) имеют опухоль с гормональными рецепторами.

Современные схемы лечения рака молочной железы и инновационные препараты для различных молекулярных подтипов заболевания
В этом разделе мы предоставляем самую свежую информацию о лечении и обсуждаем современные препараты, рекомендуемые сегодня в мире для разных подтипов РМЖ.

Лечение РМЖ люминального подтипа (HR+)
Люминальный рак молочной железы представляет подавляющее большинство вновь диагностируемых случаев заболевания в развитых странах. Процент пациентов с этим молекулярным подтипом растет у женщин в возрасте после 35 лет.

Действующие схемы лечения
Для HR+ рака молочной железы гормональная терапия остается краеугольным камнем лечения, поскольку опухоли отлично реагируют на блокирование клеточных эффектов половых гормонов или снижение их концентрации в крови.

Современный арсенал противоопухолевых препаратов включает:

1. Тамоксифен: пролекарство, которое блокирует захват эстрогена рецепторами.
2. Ингибиторы ароматазы (летрозол, анастрозол, экземестан): препараты, которые подавляют конверсию андрогенов в эстрогены, снижая уровень последних.
3. Аналоги гонадотропин рилизинг-гормона (гозерелин, лейпрорелин): препараты, подавляющие естественную продукцию гормона яичниками.
4. Селективные антагонисты эстрогеновых рецепторов (фулвестрант): препараты, которые назначают при устойчивости к другому лечению.

Последовательное назначение гормональной терапии рекомендуется до тех пор, пока возникнет лекарственная устойчивость и потребуется химиотерапия цитостатиками.

Поскольку эндокринная терапия РМЖ воздействует на разные механизмы, обычно комбинирование нескольких препаратов дает лучшие результаты. Тем не менее, были получены противоречивые клинические результаты.

Американские онкологи считают, что эндокринно-наивные пациенты с прогрессирующим раком груди и пациенты с высокочувствительными к эндокринной терапии опухолями могут извлечь наибольшую выгоду от комбинированной эндокринной терапии.

Новые препараты
Метастатический HR+ РМЖ может развивать устойчивость к стандартной гормональной терапии, которая опосредована генетическими изменениями рецептора эстрогена и / или нарушением регуляции других сигнальных путей опухолевых клеток.

Таким образом, разработка новых терапевтических агентов направлена именно на преодоление потенциальной лекарственной устойчивости РМЖ.

Ингибиторы циклин-зависимых киназ 4 и 6 (CDK4 / 6)
Среди новых методов лечения наибольшее внимание привлекли ингибиторы CDK4 / 6 палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб. CDK4 / 6 регулируют клеточный цикл путем обратимого взаимодействия с циклином D1.

Было обнаружено, что у 29 и 14% пациентов с HR+ / HER2- раком молочной железы присутствует амплификация циклина D1 и CDK4, соответственно. Важно отметить, что даже при развитии гормональной резистентности опухолевые клетки РМЖ продолжают зависеть от CDK4 / 6-циклина D1 в процессе пролиферации.

Следовательно, более выраженная остановка клеточного цикла G1-S наблюдалась при HR+ / HER2− РМЖ после лечения комбинацией гормональной терапии и ингибитора CDK4 / 6.

Ингибиторы CDK4 / 6 работают, блокируя фосфорилирование белка ретинобластомы, подавляя тем самым гены E2F-ответа и обеспечивая остановку G1-S. Они дефосфорилируют транскрипционный фактор бокс-белка Forkhead M1 для подавления пролиферации клеток.

Палбоциклиб и рибоциклиб получили «зеленый свет» FDA для комбинированной терапии РМЖ первой линии в сочетании с ингибитором ароматазы. Такое лечение назначается для прогрессирующего HR+ / HER2- рака.

Было показано, что эти препараты значительно увеличивают выживаемость без прогрессирования — на 10 месяцев, обеспечивая отсутствие прогрессирования через 18 месяцев у каждого пятого пациента (20%), по сравнению с монотерапией летрозолом.

С другой стороны, абемациклиб все еще проходит клиническое испытание III фазы (NCT02246621). Палбоциклиб и абемациклиб в качестве терапии второй линии в сочетании с фулвестрантом значительно продлевают выживаемость без прогрессирования при прогрессирующем РМЖ — на 5 и 7 месяцев по сравнению с фулвестрантом.

Рибоциклиб изучается в клиническом испытании III фазы (NCT02422615).

Хотя все три ингибитора CDK4 / 6 работают по одному механизму, абемациклиб проявляет более высокую частоту монотерапевтического ответа и меньше вызывает нейтропению, что может быть связано с более селективных ингибированием CDK4.

Новые препараты, нацеленные на путь фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) / протеинкиназы B (Akt) / мишеней рапамицина (mTOR)
Известно, что аберрантная активация сигнального пути PI3K-Akt-mTOR вносит вклад в гормональную резистентность опухолей. Этот путь активируется в более чем 70% случаев РМЖ, причем каталитическая субъединица PI3K p110α (PIK3CA) является одним из наиболее часто мутированных и / или амплифицированных генов.

Комбинированная терапия, нацеленная как на гормональные рецепторы, так и на пути PI3K / Akt / mTOR, рассматривается для преодоления устойчивости к гормональной терапии.

Ингибиторы PI3K
Комбинация ингибиторов PI3K с ингибитором ароматазы рассматривалась в качестве терапии второй линии для HR+ / HER- на поздней стадии рака молочной железы.

Было продемонстрировано, что бупарлизиб (ингибитор PI3K I класса) значительно улучшает выживаемость без прогрессирования болезни, особенно в тех случаях, когда имеется мутация PIK3CA. Тем не менее, бупарлизиб, пиктиллизиб, пиларализиб и векстализиб (также ингибитор mTOR) не получили одобрения из-за высокой токсичности.

Было обнаружено, что селективные и менее токсичные α-специфические ингибиторы PI3K (альпелизиб и тазелизиб), которые в настоящее время проходят испытания фазы III (NCT02437318 и NCT02340221), демонстрируют многообещающую эффективность, особенно у пациентов с мутацией PIK3CA.

В качестве неоадъювантной терапии в сочетании с летрозолом и анастрозолом при HR+ / HER2- РМЖ на ранней стадии было обнаружено, что пиктиллизиб и тазелизиб усиливают противоопухолевые эффекты, независимо от статуса PIK3CA.

Бупарлизиб и альпелизиб находятся на стадии испытания II фазы (NCT01923168).

Ингибиторы mTOR
Эверолимус получил одобрение FDA для лечения HR+ прогрессирующего рака груди в сочетании с экземестаном после неудачного лечения летрозолом или анастрозолом.

Тем не менее, темсиролимус не продемонстрировал каких-либо клинических преимуществ ни в качестве терапии первой линии в сочетании с летрозолом, ни в качестве терапии второй линии в качестве единственного средства при прогрессирующем HR+ РМЖ.

Ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC)
Гормональная резистентность может быть вызвана опосредованной деацетилированием гистонов потерей экспрессии эстрогеновых рецепторов.

Предотвратить это возможно при помощи новых препаратов для лечения рака груди под названием ингибиторы гистондеацетилазы, которые усиливают экспрессию эстрогеновых рецепторов ERα и ингибируют сигнальные пути факторов роста.

В качестве терапии второй линии для HR+ прогрессирующего рака молочной железы энтиностат и вориностат показали высокую противоопухолевую активность в комбинации с экземестаном и тамоксифеном, по сравнению с монотерапией экземестаном / тамоксифеном.

Ингибиторы стероидной сульфатазы
Стероидсульфатаза (STS) является ферментом, регулирующим превращение неактивных сульфат-конъюгированных стероидов в активные и эстрогенные неконъюгированные формы.

Было обнаружено, что уровень экспрессии и ферментативная активность стероидсульфатазы заметно повышаются при ERα-положительном раке молочной железы.

medbe.ru