Таргетная терапия рака

Сегодня персонализированная терапия рака таргетными препаратами находится в центре внимания медицинского сообщества.

В последние годы удалось раскрыть тайны генов в ДНК клетки и их специфических белков.

Достигнуты успехи в понимании генетических мутаций опухолей и того, как рак уклоняется от иммунной системы.

Эта статья предоставляет базовое и упрощенное понимание доступных в России и за рубежом молекулярно-таргетных агентов и препаратов для таргетной иммунотерапии.

•Основы таргетной терапии рака
•Молекулярно-таргетная терапия: основные группы препаратов
•Мишени, показания и побочные эффекты таргетных препаратов
•Иммунная таргетная терапия: механизмы и группы препаратов
•Показания и побочные эффекты препаратов для иммунотерапии
Основы таргетной терапии рака
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), рак по-прежнему является приоритетной глобальной проблемой общественного здравоохранения.

В 2012 году в мире зарегистрировано 14,1 миллиона новых случаев и 8,2 миллиона смертей, связанных с онкологическими заболеваниями (2,9 миллиона в развивающихся странах и 5,3 миллиона — в экономически развитых).

По прогнозам, к 2030 году эта цифра увеличится на 70%, до 21,7 миллиона новых случаев и 13 миллионов случаев смерти от рака. Среди основных причин эпидемиологи называют рост численности и старение населения, а также принятие западного образа жизни.

Как правило, рождение клетки равносильно гибели клетки, и этот принцип строго контролируется механизмами, заложенными во все многоклеточные организмы.

«Рак» относится ко множеству типов злокачественных новообразований с рядом общих характеристик: аномальные клетки, неконтролируемое деление клеток и их способность избегать запрограммированной гибели (апоптоза).

Ученые продолжают расшифровывать сложные механизмы онкогенеза и прогрессирования рака, а фармацевтические компании ищут целенаправленные, точные лекарства для лечения каждого типа рака на основе специфических мутаций и аномалий клеток.

Ханахан и Вайнберг идентифицируют десять признаков рака, которые определяют наше понимание целей молекулярно-таргетной терапии злокачественных новообразований.

Ниже приведены десять характеристик рака в контексте таргетной терапии:

1. Сигнал устойчивой пролиферации, благодаря которому клетка может делиться, независимо от потребностей организма: ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) блокируют этот механизм.

2. Уклонение от супрессоров роста, которые в норме отключают деление клеток и вызывают апоптоз: ингибиторы циклин-зависимой киназы (CDK).

3. Предотвращение разрушения аномальных клеток иммунной системой хозяина: ингибиторы иммунных контрольных точек PD-1.

4. Включение репликационного бессмертия клетки: препараты пока изучаются.

5. Стимулирующее опухоль воспаление, которое способствует развитию ряда отличительных черт рака: селективные противовоспалительные препараты.

6. Активация клеточной инвазии и метастазирования: ингибиторы фактора роста гепатоцитов или его рецепторной киназы cMet.

7. Индукция неоангиогенеза для питания растущей опухоли: ингибиторы передачи сигналов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

8. Нестабильность генома раковой клетки, которая ускоряет приобретение новых отличительных признаков: ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP).

9. Сопротивление гибели клеток: ингибиторы антиапоптотических белков BCL-2.

10. Дерегуляция энергетического обеспечения, позволяющая активно утилизировать глюкозу в качестве топлива: ингибитор изодегидрогеназы (IDH2) эназидениб.

По мере роста нашей осведомленности о процессах злокачественной трансформации клеток становится очевидным, что «рак» охватывает целый комплекс изменений в передаче сигналов клетки, метаболизме, способности избегать апоптоза, распространяться или же метастазировать в отдаленные участки тела.

Для развития болезни клетки рака должны вырваться из-под иммунного надзора, избежать обнаружения иммунной системой хозяина. Все эти уникальные особенности рака, которые отражены в молекулярно-генетическом профиле клеток, стали основой создания современной таргетной терапии, в том числе иммунных препаратов.

Молекулярно-таргетная терапия: основные группы препаратов
В естественных условиях клетки очень «осторожны» в вопросах деления — оно необходимо только для восполнения потребностей организма. Благодаря природному контролю рождение клетки равнозначно гибели клетки, иначе тонкий баланс будет нарушен.

Когда вы моете руки, то удаляете множество ороговевших клеток эпидермиса, которые необходимо заменить лежащими в основе клетками кожи. Это и происходит благодаря контролируемого процессу деления последних.

Когда клетка должна воспроизвести себе подобную на замену других утраченных клеток, молекулярный фактор роста или же гормон связывается с соответствующим рецептором на клеточной мембране. Он запустит сигнальный каскад, приводящий к делению.

Двумя ключевыми группами генов, которые регулируют деление, служат протоонкогены (включающие деление) и гены-супрессоры опухолей (выключающие деление клеток).

Связывание лиганда (фактора роста либо гормона) с рецептором клетки инициирует сигнал, который проходит через мембрану в цитоплазму клетки и распространяется от белка к белку, достигая ядра и сообщая клеточной ДНК «приказ» о начале деления.

Это называется клеточным сигналингом. Ученые обнаружили множество интересных противораковых мишеней в аномальных клеточных сигнальных белках и рецепторах.

Данные мишени и стали основой для молекулярно-таргетной терапии рака.

Чтобы понять суть инновационного лечения, нужно понять его мишени. Белки, участвующие в процессах роста и деления клетки, обычно являются протеинкиназами. При раке рецепторы клеточной мембраны (рецепторная тирозинкиназа) — которая часто является протоонкогеном — мутирует и выходит из-под контроля.

Сигнальный путь в клетке представляет собой серию протеинкиназ (ферментов, которые добавляют фосфатную группу), передающих сигналы изнутри клеточной мембраны через цитоплазму в ядро клетки или вниз по цепочке.

Оказавшись в ядре клетки, сигнал транскрибируется (копируется) для создания белка, и клетке предписывается выполнять соответствующие «приказы». Например, игнорировать сигналы смерти и выживать, мигрировать и метастазировать, выращивать новые кровеносные сосуды и делиться, делиться и еще раз делиться.

При раке один либо несколько белков в этой «строительной бригаде» мутируют, что приводит к бесконечной устойчивой передаче сигналов роста, деления и выживания.

Кроме того, появляются другие сигналы, ведущие к новым признакам рака.

В частности, непрерывно отправляются сигналы EGFR или VEGF (VEGFR), и клетка начинает расти и размножаться независимо от потребностей остального организма.

Неслучайно двумя первыми и важнейшими таргетными препаратами в свое время стали ингибитор EGFR цетуксимаб и ингибитор ангиогенеза (VEGF) бевацизумаб.

Ингибиторы сигнального пути MAPK-RAS-RAF
Одним из главных путей передачи сигналов, который часто подвергается мутациям, является путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), в каскаде которого находятся известные белки-мишени Ras, Raf, MEK и ERK.

RAS действует как переключатель передачи сигналов, принимая сообщение из клеточной мембраны к следующей протеинкиназе RAS, которая затем отправляет ее к MEK, а далее ERK. Последняя мишень в ядре клетки заставляет гены ДНК включать клеточный цикл для деления, вырабатывать специфические белки, помогать клетке выживать, двигаться (мигрировать) и проникать в близлежащие здоровые ткани.

При раке RAS может постоянно находиться в включенном состоянии.

RAF, следующая протеинкиназа в каскаде, активирует B-RAF и его ген BRAF, который мутирует у некоторых пациентов с меланомой (мутация BRAF V600E).

Эти молекулярные инструкции, посылаемые ядру клетки, контролируют пролиферацию, выживание, миграцию и ангиогенез — важнейшие функции для раковой клетки.

Ингибиторы сигнального пути PI3K-Akt-mTOR
Другим сигнальным путем является путь PI3K-Akt-mTOR, который также помогает регулировать рост клеток и их деление, движение, смерть и выживание.

Данный путь часто оказывается нарушен при таких онкологических заболеваниях, как рак молочной железы, рак легких и рак предстательной железы. Каждый из этапов сигналинга является привлекательной мишенью противораковой терапии.

PI3K активирует AKT, который затем воздействует на mTOR (мишень рапамицина млекопитающих). mTOR является важной протеинкиназой, которая часто мутирует.

Ученые рассматривают mTOR как «диспетчерскую клетки», которая собирает сигналы от нескольких сигнальных путей, регулирующих поступление питательных веществ, факторы роста, гормоны и стресс (например, гипоксия или повреждение ДНК).

Кроме того, мутациям при раке подвергаются B-клеточные рецепторы BCR-ABL (хронический миелолейкоз) и ALK (некоторые типы немелкоклеточного рака легкого).

Ингибиторы VEGF / VEGFR
Ключевым фактором роста клеток является VEGF, а его рецепторами на мембране эндотелиальных клеток служат VEGFR (которые бывают нескольких подтипов).

Доказано, что солидные опухоли не могут вырастать диаметров более 2 миллиметров без новых кровеносных сосудов для доставки кислорода и удаления клеточных метаболитов.

Раковые клетки имеют густую сеть хаотичных, аномальных по структуре кровеносных сосудов — некоторые могут быть извилистыми, а другие заканчиваются тупиком.

Считается, что ингибиторы VEGF / VEGFR, которые блокируют фактор роста снаружи и протеинкиназу внутри эндотелиальной клетки, не только блокируют способность опухолей строить новые кровеносные сосуды, но и нормализуют состояние существующих кровеносных сосудов раковой опухоли.

Следовательно, они могут повышать эффективность других препаратов.

Ингибиторы циклин-зависимых киназ CDK4/6
В норме цикл клеточного деления (клеточный цикл) останавливается в точке ограничения, если клетка не имеет достаточного питания для выработки белков с целью репликации ДНК. То же самое происходит при возникновении критических аномалий в клетке.

Контроль клеточного цикла обеспечивается «полицейским геном» под названием ген рабдобластомы (Rb), который кодирует соответствующий «полицейский белок» pRb.

Если pRb становится фосфорилированным (получает дополнительную фосфатную группу), клеточный цикл продолжается. Если он не фосфорилирован, цикл останавливается и клетка подвергается запрограммированной гибели — апоптозу.

Как правило, в раковых клетках точки ограничения не работают, в результате чего клеточный цикл продолжается независимо от наличия мутаций. В нормальных клетках полицейский ген останавливает размножение таких клеток и уничтожает их на ранней стадии.

Циклин-зависимые киназы (CDK) связываются с циклином, а затем комплекс подталкивает pRb к фосфорилированию, перемещая клетку сначала через точку ограничения, а затем через каждую фазу цикла с различным комплексом CDK / циклин для каждой фазы.

Как только комплекс CDK / циклин использован, он должен разрушиться, поэтому клетка не способна продолжать цикл. В раковых клетках ген одного либо нескольких CDK может быть мутантным, поэтому клетка не прекращает цикл и продолжает делиться.

Кроме того, мутации могут возникать в полицейском гене Rb, из-за чего точки ограничения становятся неэффективными, и злокачественные клетки проходят свой цикл снова и снова.

Механизм клеточного цикла является превосходной мишенью для таргетных препаратов, поскольку он отвечает за непрерывное и неограниченное деление клеток.

В настоящее время для лечения рака применяются три ингибитора CDK.

Например, абемациклиб (Verzenio) подавляет CDK 4 и CDK 6, которые активируются при связывании с циклином D, гиперэкспрессируемым в ряде клеток рака молочной железы.

Ингибирование комплекса CDK / циклин блокирует фосфорилирование pRb, благодаря чему клетки рака молочной железы прекращают делиться, стареют и подвергаются апоптозу.

Ингибиторы PARP
Как только клетка проходит клеточный цикл, ее ДНК проверяется на наличие ошибок. Специальные гены репарации ДНК помогают синтезировать белки для восстановления повреждений, чтобы не допустить продолжения рода аномальных клеток.

Если повреждение не может быть восстановлено, клетка должна подвергаться апоптозу по указанию белка p53, созданного геном TP53. В более чем 50% случаев рака TP53 мутирует, поэтому раковые клетки избегают апоптоза и обретают репликативное бессмертие (продолжают делиться, даже если ДНК имеет дефекты).

Для восстановления поврежденной ДНК клетки используют два естественных механизма, один из которых контролируется генами репарации ДНК BRCA-1 или BRCA-2.

В некоторых случаях рака молочной железы и других злокачественных опухолей гены BRCA-1 и / или BRCA-2 мутантные, поэтому клетка не может использовать этот путь.

Препараты из группы ингибиторов PARP блокируют оставшийся у рака механизм восстановления ДНК, вызывая гибель клетки (синтетическая летальность).

В настоящее время в онкологии используются три ингибитора PARP, которые будут подробнее описаны в следующем разделе нашей статьи.

Апоптоз (запрограммированная гибель клеток) — это организованное, систематическое разрушение аномальных или нежелательных клеток. Апоптоз является физиологическим процессом, заложенным в каждой клетке человеческого организма.

Подвергается ли клетка апоптозу, зависит от соотношения проапоптотических (толкающих клетку к гибели) и антиапоптотических белков (предотвращающих апоптоз). Раковые клетки стремятся к бессмертию, поэтому приобретают механизмы защиты от апоптоза.

Один из способов сделать это состоит в том, чтобы захватить больше антиапоптотических белков наподобие Bcl-2, и заставить весы природы склонялись в пользу выживания клетки.

На указанный механизм действует инновационный таргетный препарат венетоклакс (Venclyxto), который подавляет Bcl-2 и восстанавливает апоптоз.

Ингибиторы рецепторной протеинкиназы (снаружи клетки) представляют собой крупные молекулы, поэтому требуются моноклональные антитела для доставки к мишени. Попав в организм, лекарство блокирует передачу сигнала от аномального рецептора снаружи клетки.

Напротив, пероральные ингибиторы протеинкиназы представляют собой вещества, которые можно принимать в таблетках. Они блокируют сигнальные молекулы сразу после попадания в мембрану и предотвращают их отправку к клеточному ядру.

Гены-супрессоры опухолей, такие, как ген TP53, часто мутируют и перестают мешать бесконтрольному делению клеток. Поэтому ген TP53 называют «хранителем генома».

Мутация гена TP53 является привлекательной мишенью для лечения рака, однако ни одна лекарственная или генная терапия пока не доказала свою эффективность в исследованиях.

Ингибиторы протеасом
Протеасомы необходимы для рециркуляции (обмена) белков в клетке. Они также являются перспективной мишенью при лечении некоторых злокачественных новообразований, в том числе миеломной болезни.

Протеасомы участвуют в регуляции клеточного цикла (деления) и запрограммированной гибели клеток (апоптоз) посредством удаления недавно использованных белков, чтобы они не могли больше участвовать в цикле деления или апоптическом аппарате.

Если белок, скажем, комплекс CDK-циклин не подвергается рециркуляции в течение длительного времени, он будет продолжать клеточный цикл — даже если организм не нуждается в дополнительных клетках.

Следовательно, некоторые белки необходимо утилизировать сразу после использования.

Протеасомы можно рассматривать как огромный завод по переработке белка в цитоплазме. Белки, которые больше не нужны или повреждены, доставляются в протеасому ферментом убиквитин, а затем откладываются в протеасоме, где белок расщепляется на пептиды и аминокислоты — простые составляющие. Эти элементарные строительные блоки можно переработать и использовать для синтеза других белков.

Раковые клетки наиболее чувствительны к блокаде протеасомы. Возможно, потому, что они используют ее для постоянного деления клеток и предотвращения апоптоза, а ингибирование протеасом вызывает мгновенную остановку этого процесса и гибель опухоли.

Ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC)
Все процессы, обсуждаемые до сих пор, происходили на уровне раковой клетки и обычно включали генетические изменения или аномалии в ДНК.

Эпигенетика относится к наследственным изменениям в наших генах, которые не связаны с реальным ошибками в ДНК. Скорее, происходит изменение экспрессии генов, независимо от того, необходим ген в настоящий момент или нет.

В частности, рак может заставить «замолчать» некоторые из генов-супрессоров опухоли путем вмешательства в метилирование ДНК и модификацию гистонов.

Таргетная терапия способна ограничить метилирование, чтобы активировать ген-супрессор опухоли. Ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC) могут ослабить плотно намотанную ДНК, так что гены-супрессоры опухоли начинают интенсивно работать.

Ингибиторы протеинкиназы блокируют аномальные белки и прерывают поток сигналов, приказывающих клетке делиться, выживать или мигрировать.

medbe.ru