Отсрочка старения в лабораторных условиях

Старение не является таинственным феноменом, мистически недосягаемым для нас, простых смертных.

Для большинства людей теоретические рассуждения не вполне убедительны, даже если они безупречны.

Психологически легче принять вывод, если он подкреплен весомыми фактами.

Вы будете приятно удивлены узнать, что на протяжении десятилетий ученые искали способ удлинить жизнь в лабораторных опытах на различных живых существах. И, что особенно отрадно, предпринимались попытки продления не последнего периода жизни, когда организм теряет жизненную силу, и не период достижения зрелости, а как раз зрелость - время максимальной жизнеспособности и наилучшего состояния здоровья.

Один очень основательный метод продления жизни был предложен более 20 лет назад тогда молодым канадским ученым по имени Майкл Роуз, который сейчас профессор Калифорнийского университета в Ирвине. Роуз - эволюционист; в то время он уже имел глубокие знания о путях эволюции, оптимизирующих индивидуальную продолжительность жизни соответственно экологической нише данного вида.

До него дошло, что возможно путем селекции вывести дольше живущие организмы (в духе книг Роберта Хайнлайна о Лазарусе Лонге) если на протяжении многих поколений допускать к размножению лишь наиболее долгоживущих особей (точнее, особей с наиболее продолжительным репродуктивным периодом). Тут потребуется гораздо больше поколений, чем у Хайнлайна, но Роуз ставил опыты на плодовых мушках, которые достигают половой зрелости всего через неделю после их зачатия. И метод Роуза дал замечательный результат: ему удалось вывести особей с продолжительностью жизни вдвое больше исходной.

У этого метода, пусть и впечатляющего, есть важное принципиальное ограничение - возможно, вы его уже заметили. А именно: он срабатывает лишь через несколько поколений, т.е. дает эффект не для вас лично, а для ваших пра-пра-пра... внуков. Роуз, разумеется, это тоже понимал и позже много сделал, чтобы выявить генетическую, молекулярную основу достигаемого его методом удлинения жизни, имея в виду терапевтическое воздействие на людей, имеющих несчастье жить в наше время. Но пока что все, чего он добился - это долгоживущие отдаленные потомки короткоживущих мушек.

К счастью, другие попытки продления жизни в лабораторных условиях не обладали этим недостатком. Первый и наиболее известный способ отсрочить старение был открыт еще в 1930-е годы Клайвом Маккеем в экспериментах с мышами. Этот способ называют ограничением калорийности рациона, или иногда рестрикционной диетой, энергетической или пищевой рестрикцией.

Принцип тут очень простой: если давать грызунам (или различным другим животным) несколько меньше корма, чем им хочется съесть, то они живут дольше, чем если бы ели "от пуза" (сколько захотят). Дело не в том, что животные, если дать им волю, переедают и приобретают лишний вес: и те особи, которые сами по себе потребляют умеренное количество пищи, сохраняя постоянную массу тела на протяжении большей части своей жизни, тоже живут дольше, когда получают меньше корма.

Следующий существенный шаг (не считая сделанного Роузом) на пути к отсрочке старения совершил генетик Том Джонсон, экспериментировавший с третьим из хорошо изученных видов живых существ - круглым червем Caenorhabditis elegans. Строго говоря, не Джонсон первым открыл явление, эта честь принадлежит одному из его коллег. Но Джонсон многие годы возглавлял и направлял работу над проблемой продления жизни, и эта работа ассоциируется с его именем. Он и его сотрудники обнаружили и изучали один идентифицированный ген, который сам по себе, без какого-либо давления отбора со стороны экспериментатора, обусловливал, по меньшей мере, 50%-ное продление периода зрелости у Caenorhabditis elegans.

Это потрясающий прорыв, так как отдельные гены можно модифицировать "в пробирке" и затем ввести в организм методами генной терапии: внедрить новый ген либо в половые клетки данного организма, так что соответствующий признак появится лишь у потомков, либо в соматические клетки данного организма, так что эффект будет уже у самой этой особи. Соматическая генная терапия применительно к людям делает еще только первые шаги, но есть уверенность в том, что рано или поздно этот подход дойдет до практического уровня.
Генная терапия
Что касается генной терапии через половые клетки, то с ней сопряжены этические проблемы (хотя есть технологические возможности их избежать). Но как доказательство общего принципа задержка старения путем единичного генетического изменения гораздо ближе к клиническому применению, чем отбор на протяжении ряда поколений, затрагивающий неизвестное множество генов.

Вероятно, по этой причине, а также благодаря примененным Джонсоном экспериментальным методам его результаты вызвали целую волну попыток идентифицировать генетические изменения, отсрочивающие старение, у лабораторных животных. Вал таких исследований нарастал несколько лет, а когда еще одному научному коллективу (а именно, группе Синтии Кеньон в Калифорнийском университете в Сан-Франциско) удалось идентифицировать мутацию в другом гене Caenorhabditis elegans, продлившую жизнь еще больше, чем в опытах Джонсона и его коллег, тема генной терапии старения стала актуальнейшей в биологии. Почти все лучшие работы Кеньон и других ведущих биогеронтологов публиковались в самых престижных научных журналах, появление на страницах которых считается большой и редкой честью в ученых кругах.

Мутации, обнаруженные Джонсоном и Кеньон, затрагивали разные гены, но эти гены участвовали в одной, по сути, области процессов обмена веществ. В частности, они способствовали реализации альтернативного хода развития нормальных немутантных особей Caenorhabditis elegans, называемому формой дауэр. Когда личинка нематоды следует по этому пути, ее развитие задерживается на время, которое может намного превышать продолжительность всей жизни особи, развивающейся по нормальному типу (не дауэр).

Чем определяется, какой путь развития будет избран? Чем возобновляется развитие по нормальному пути к достижению зрелости? Оказывается, переключателем на путь дауэр служит голодание, а выход из этого состояния инициируется наличием пищи. Другими словами, путь развития по типу дауэр у нематод является не больше и не меньше, как экстремальным вариантом наблюдаемой у грызунов реакции на ограничение калорийности рациона.

После открытий Джонсона и Кеньон были обнаружены многие другие мутации - не только у нематод, но и у плодовых мушек, и у мышей, - которые увеличивали продолжительность жизни, и почти все эти мутации также нарушали генетические механизмы, опосредующие чувствительность к пище или метаболизм питательных веществ. Как правило, мутационная отсрочка старения получалась самое большее такая же, как вызываемая просто ограничением потребления калорий. Было несколько публикаций, сообщавших о продлении жизни у мышей в результате уменьшения оксидативного стресса. Было и немало безуспешных попыток этим способом отсрочить старение у мышей в лабораторных условиях.

Здесь можно указать на прямо-таки неотразимый, завораживающий аргумент в пользу того, что стоит заниматься старением. Мы можем в принципе уметь откладывать старение на значительный срок; более того, это уже сделано в лабораторных экспериментах, что, безусловно, является большим основанием для надежды добиться того же применительно к человеку в не слишком далеком будущем.
Ограничение калорийности рациона и его имитация - неверное начало
Что плохого в перфекционизме? Это всем известно: главное, он пожирает время. Обычно люди заинтересованы в результате своей деятельности, и во многих ситуациях наилучшая стратегия сделать быстро, но грязно, если достоинство "быстро" перевешивает недостаток "грязно". Правда, в других обстоятельствах может быть предпочтителен, наоборот, более кропотливый, тщательный подход. Следовательно, в идеале нужна верная интуиция, чтобы судить, в какой мере следует уделять внимание мелочам в каждом конкретном случае.

Увеличение продолжительности жизни в ответ на сокращение потребления питательных веществ представляет собой не более и не менее как проявление генетически запрограммированной интуиции для оценки степени внимания к деталям, оптимальной для повседневного функционирования на молекулярном и клеточном уровнях, практически недоступное для существенного усиления ожидаемыми медико-биологическими методами.

У большинства видов нет никаких генов старения просто постольку, поскольку гены сохраняются в череде поколений, если они в достаточной степени обеспечивают какие-либо преимущества (и потому подвергаются достаточному давлению отбора, способствующего их сохранению), перевешивающие влияние постоянного появления случайных мутаций, возникающих во всех генах в ходе эволюции; кроме того, ген не может дать никакого преимущества, если он лишь участвует в процессе, происходящем в любом случае.

Старение имеет активный генетический механизм только у тех видов, у которых (как у лосося) есть та или иная причина стареть и умирать быстро, а не из-за упадка системы, прежде долго функционировавшей нормально. Медленное старение, наблюдаемое у подавляющего большинства видов, происходит именно как упадок, поэтому, если бы и были вызывающие его гены, они бы не сохранились в ходе эволюции.

А вот для чего у нас точно есть гены, так это для, напротив, сложнейшего комплекса взаимодействующих процессов, в ходе которых живой организм развивается из одной-единственной клетки, достигает половой зрелости и сохраняет жизнеспособность и плодовитость до возраста, в котором (в дикой природе) становится велика вероятность испытать голод, стать жертвой хищника и т.п. Да в чем же тут перфекционизм? Гены, обеспечивающие должное функционирование организма вплоть до высокого уровня вероятности его гибели, нужны потому, что чем дольше репродуктивный период, тем больше потомства оставит данная особь, тем больше шансов для передачи ее генов следующим поколениям.

Что касается начала репродуктивного периода, тут та же логика: чем раньше достигается половая зрелость, тем больше потомства особь может произвести до своей смерти. Но начало и окончание репродуктивного периода не являются независимыми друг от друга. Рост и развитие организма из единственной клетки в половозрелую фертильную особь - это сложнейший из известных природных процессов, и в ходе его всегда случаются ошибки. Ну, вот теперь уже виден свет в конце туннеля: организм стоит перед выбором - либо рост и развитие происходят быстро, но грязно, что дает раннюю половую зрелость, но несовершенную систему, либо (более перфекционистски) создается более надежная система, позже достигающая половой зрелости.

medbe.ru