• Головна / Main Page
  • СТРІЧКА НОВИН / Newsline
  • АРХІВ / ARCHIVE
  • RSS feed
  • Как работает иммунотерапия рака: механизмы, мишени и группы препаратов

    Опубликовано: 2020-07-12 11:08:43

    Ингибиторы иммунных контрольных точек, вакцины, CAR Т-клеточная иммунотерапия рака: онкология получает все новые препараты с уникальными механизмами действия.

    Иммунотерапия — многообещающий метод лечения многих видов рака, особенно меланомы.

    Хотя эффективность иммунотерапии больше не вызывает сомнений, частота ответа (процент больных, отреагировавших на лечение) варьирует в широких пределах.

    Из-за несовершенства технологий и недостатка знаний о противораковом иммунитете лишь небольшая часть больных благоприятно реагирует на иммунотерапию.

    Эта проблема выходит на первый план как для врача-онколога, так и для фармацевтических компаний.


    •Как рак уклоняется от иммунной системы?
    •Классификация и механизмы иммунотерапии рака
    •От чего зависит эффективность иммунотерапии рака?
    •Будущие направления развития иммунотерапии рака
    •Коррекция кишечной микрофлоры для лечения рака
    •Роль нанотехнологий в иммунотерапии рака

    Журнал Science в 2013 году назвал иммунотерапию рака прорывом года, в первую очередь, благодаря беспрецедентному количеству успешных исследований на клиническом уровне, а также простому и элегантному подходу к патогенезу рака.

    Концептуально эта стратегия лечению существовала еще с конца 1800-х годов, но тогда ее заклеймили как «неэффективную». Скоро лучевая терапия и химиотерапия стали золотыми стандартами лечения многих видов рака, воцарившись в онкологии на десятки лет.

    В настоящее время иммунотерапия является одним из наиболее изученных методов, которые могут дополнить химиотерапию в плане комплексного лечения. Она базируется на активации иммунных механизмов для нацеливания и уничтожения злокачественных клеток.

    Тем не менее, пациенты, которых лечат иммунотерапией, демонстрируют различную частоту ответа, даже в когортах с опухолевыми заболеваниями одинаковой злокачественности.

    Почему эффективность иммунотерапии так непредсказуема?

    Ученые связывают это со специфичностью иммунного ответа, преодолением механизмов устойчивости опухолевых клеток и обеспечением доступа иммунных клеток непосредственно к опухоли.

    Существует несколько способов улучшения показателей ответа. Помимо прочего, к ним относят поиск селективных биомаркеров и ингибиторов иммунных контрольных точек.

    Кроме того, лучшие прогностические инструменты и анализы помогают идентифицировать больных, которые смогли бы получить максимальную пользу от инновационного лечения.

    Сегодня мы рассмотрим конкретные виды иммунотерапии, их клеточные и молекулярные мишени, механизмы действия. Мы остановимся на причинах, по которым эффективность нового лечения трудно предсказуема и остается далекой от желаемых показателей.

    Как рак уклоняется от иммунной системы?
    Наш природный противоопухолевый иммунитет предназначен для раннего выявления и уничтожения всех злокачественных клеток, которые экспрессируют ассоциированные с опухолью антигены (ТАА). TAA представлены в комплексе с человеческими лейкоцитарными антигенами (HLA) на поверхности раковых клеток.

    Сложная система взаимодействий, включающая дендритные клетки, плазматические клетки, макрофаги, цитокины, антитела и хелперные Т-клетки, работает сообща, как единая система для предотвращения развития рака.

    Чтобы вызвать противоопухолевый ответ, TAA презентируются дендритными клетками (DC) в контексте молекул HLA класса I для активации цитотоксических Т-клеток (CTL), а также в контексте молекул HLA класса II для активации CD4+ хелперных T-клеток.

    Активированные CD4+ Th1 и Th2 хелперные клетки секретируют интерлейкин-2 (IL2) и интерфероны (IFN), которые участвуют в активации цитотоксических Т-клеток. Цитокины, необходимые для активации и ответе цитотоксических клеток на опухоль, в основном вырабатываются лимфоцитами типа Th2.

    Чтобы CTL идентифицировали опухолевые клетки, они должны экспрессировать TAA на молекулах HLA класса I, которые первоначально генерировали специфичность CTL — это представляет дополнительную сложность для проведения иммунотерапии.

    Во время развития опухоли генетические мутации могут приводить к появлению неоантигенов, которые распознаются иммунной системой.

    Однако, как только злокачественные клетки обнаружены, они способны уклониться от иммунной системы, отключив антигены путем индукции иммунной толерантности.

    Уклонение раковых клеток от иммунного ответа может происходить, когда опухоль использует специфические вещества из собственного микроокружения.

    Благодаря высокой мутагенной активности и способности к выживанию раковые клетки используют сразу несколько механизмов для уклонения от иммунного ответа хозяина. Они способны восстановить свой рост и продолжить прогрессировать после терапии.

    Несмотря на обширный набор механизмов уклонения от иммунного ответа, сегодня лишь несколько из них можно использовать для борьбы с прогрессированием болезни в реальных клинических условиях.

    Основные тактики уклонения рака от иммунной системы:

    • Активация лигандов рецепторов контрольных точек, которые препятствуют проникновению опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TIL) в массу.
    • Активация подавляющих иммунитет клеток, включая регуляторные T-клетки.
    • Усиление продукции супрессивных цитокинов, таких, как IL-10 и TGF-β.
    • Подавление звеньев системы презентирования антигена и др.

    Создание уникального микроокружения опухоли (TME) позволяет опухоли не только развиваться, но и отвлекать компоненты иммунной системы. TME действует как клеточные барьеры, предотвращая инфильтрацию противоопухолевыми иммунными клетками в дополнение к дальнейшему стимулированию опухолевого роста.

    Развитие толстого и плотного стромального слоя, окружающего опухолевую массу, создает дополнительный физический барьер. Этот барьер характеризуется несколькими признаками, которые способствуют росту рака, включая гипоксическую среду и аномальную неоваскуляризацию (развитие сети кровеносных сосудов).

    Стромальный слой предотвращает проникновение иммунных клеток в опухолевую массу и создает кровеносные сосуды, позволяющие клеткам метастазировать в отдаленные органы.

    После обнаружения опухоли могут обманывать иммунную систему до тех пор, пока эти природные механизмы не будут преодолены — это делается с помощью иммунотерапии.

    Классификация и механизмы иммунотерапии рака
    В настоящее время разработано пять подходов к иммунотерапии, причем каждый из них отличается механизмом, показателями частоты ответа и другими характеристиками.

     

    Иллюстрация: пять разновидностей иммунотерапии рака

    Эти подходы можно условно разделить на две большие группы: активная и пассивная иммунотерапия. Ряд авторов в классификации выделяют комбинированный подход.

    Активный подход предполагает обучение иммунной системы хозяина отвечать на ТАА, которые присутствуют на поверхности опухолей. Эти антигены могут представлять собой специфические белки или углеводы, которые экспрессируются исключительно или чрезмерно только в конкретных опухолевых клетках.

    Напротив, пассивная иммунотерапия предполагает усиление естественного противоопухолевого ответа иммунной системы с использованием моноклональных антител, лимфоцитов и цитокинов.

    Таким образом, комбинированная терапия должен включать один или несколько аспектов этих двух вариантов иммунотерапии.

    Способ проведения и эффективность иммунотерапии в значительной степени зависят от типа рака, тяжести заболевания, а также от уровня экспрессии главных биомаркеров.

    Моноклональные антитела
    В основе активного иммунитета лежит нацеливание антител на специфический антиген раковых клеток. Моноклональные антитела, которые успешно используются для лечения рака, бывают неконъюгированными или конъюгированными с терапевтическими препаратами (оказывающими цитотоксическое действие на клетки).

    Этот метод иммунотерапии использовался для лечения многих видов рака, включая рак молочной железы, некоторые виды лимфомы и колоректальный рак.

    Учитывая механизм действия моноклональных антител, неудивительно, что показатели частоты ответа сильно отличаются. Этот метод, по существу, нацелен на специфическую последовательность или эпитоп антигена, который экспрессируется на опухоли.

    Одной из основных причин вариабельности скорости ответа является тот факт, что моноклональные антитела являются высокоспецифичными.

    Моноформа антител распознает только один специфический эпитоп. Следовательно, когда возникают другие изоформы эпитопа из-за мутаций, моноклональные антитела не способны распознавать и связываться с рассматриваемым антигеном.

    Кроме того, антиген, на который нацелены антитела, должен обязательно присутствовать на поверхности опухолевых клеток. В противном случае препарат не сработает.

    Ингибиторы иммунных контрольных точек
    Функции иммунных контрольных точек — не допускать возникновения аутоиммунных реакций в результате неконтролируемой активации Т-лимфоцитов. Раковые клетки могут пользоваться этим природным механизмом, вызывая «отключение» опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TIL).

    Например, один критический иммунный лиганд контрольной точки известен как лиганд запрограммированной смерти -1 или 2 (PD-L1 или PD-L2), который связывает рецептор запрограммированной смерти-1 (PD-1).

    Рецептор PD-1 содержится на поверхности активированных Т-лимфоцитов. В результате связывания с их лигандом, который сверхэкспрессируется на поверхности злокачественных клеток, он переключает активированные ранее Т-клетки на неактивный фенотип.

    Ингибиторы иммунной контрольной точки представляют собой метод иммунотерапии моноклональными антителами. Они могут блокировать рецепторы иммунной контрольной точки, чтобы позволить Т-лимфоцитам искать и уничтожать раковые клетки.

    С помощью ингибиторов иммунной контрольной точки можно повысить эффективность пассивного иммунитета. Утвержденные препараты этой группы воздействуют на PD-L1 и антиген-4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4).

     

    Иллюстрация: механизмы действия ингибиторы иммунных контрольных точек

    Эти две группы препаратов продемонстрировали хорошие результаты при нескольких видах рака, включая метастатическую меланому, не отвечающую на другие методы лечения.

    Механизм действия CTLA-4 предполагает конкуренцию с лигандами CD80 и CD86 за связывание с CD28 с целью отключения Т-клеток. Мешая CTLA-4 воздействовать на Т-лимфоциты, препараты этой группы резко увеличивают активность последних и одновременно подавляют активность регуляторных Т-клеток (Treg).

    Аналогичным образом на клеточном уровне работает блокада PD-1, при которой регуляторные Т-клетки подавляются, а противоопухолевые Т-клетки активируются.

    В отличие от CTLA-4, экспрессия PD-1 происходит на опухолевых клетках и других здоровых клетках по всему организму, большая часть которых является миелоидными клетками в микроокружении опухоли.

    Этот подход гораздо более эффективен при активации иммунных реакций. Тем не менее, частота ответа может существенно отличаться даже в пределах опухолей одного вида.

    Недавние сообщения указывают, что микрофлора кишечника определяет реакцию больных меланомой на анти-PD-1 иммунотерапию. В основе одного отчета лежат результаты лечения пациента, ранее получавшего антибиотики и имевшего более слабый ответ на анти-PD-1 по сравнению с теми, кому не вводили антибиотики.

    Из полученных данных следует, что разрушение микрофлоры антибиотикам может существенно влиять на клиническую эффективность иммунотерапии рака.

    Данное исследование стало одним из первых, которые рассматривают влияние видового разнообразия и количества кишечной микробиоты на эффективность анти-PD-1 терапии.

    Результаты исследования показали, что люди, которые имели более разнообразный состав кишечной микрофлоры, лучше реагировали на иммунотерапию. Об этом свидетельствовало относительно быстрое уменьшение опухоли по сравнению с контрольной группой.

    У больных, которые отвечали на иммунотерапию, наблюдалось увеличение количества противоопухолевых Т-лимфоцитов киллеров. Разница в количестве Т-киллеров коррелировала с присутствием в кишечнике Faecalibacterium и Clostridiales.

    Это наводит на мысль, что некоторые резидентные бактерии способствуют положительной реакции на иммунотерапию, а другие могут ослабить ее или вовсе сделать неэффективной.

    Поскольку микробиом каждого человека так же уникален, как и отпечаток пальца, логично, что результаты иммунотерапии могут отличаться просто из-за содержимого кишечника.

    Цитокины в иммунотерапии рака
    При нормальных иммунных реакциях цитокины непосредственно влияют на иммунитет, усиливая или ингибируя эффекторные клеточные белковые компоненты иммунной системы.

    Хотя иммунный ответ модулируют различные белки, для простоты все белки, вовлеченные в иммуномодулирующую активность, будут в этой статье широко определяться как цитокины.

    Таким образом, второй вид иммунотерапии включает системное введение специфических цитокинов для усиления иммунного ответа. Сегодня с этой целью применяют IFN- α и IL-2.

    В частности, IFN- α был стимулирует противораковый иммунитет посредством активации дендритных клеток и усиления презентирования антигена, чтобы вызвать иммунный ответ, ответ Th1, активацию CTL и цитотоксических эффектов NK-клеток.

    Для повышения терапевтической эффективности IFN- α вводят в сочетании с экспериментальными противораковыми вакцинами.

    Интерлейкин-2 усиливает противоопухолевые эффекты иммунной системы посредством увеличения активности Т-лимфоцитов, в том числе опухоль-инфильтрирующих клеток, и стимулирования активности NK-клеток.

    Хотя оба варианта цитокинов применяются для подстегивания иммунной системы, для достижения адекватного результата необходимо соблюдение одного важного условия.

    Больной должен иметь относительно крепкую иммунную систему.

    Если это условие не соблюдается, а иммунотерапия цитокинами назначается ослабленным пациентам, невозможно рассчитывать на высокую частоту ответа.

    Зачастую цитокины комбинируют с другими видами иммунотерапии.

    Вакцины против рака
    Подобно терапии моноклональными антителами, в настоящее время в качестве иммунотерапевтического лечения доступны вакцины против рака.

    Этот подход основывается на традиционных методах вакцинации, чтобы вызвать иммунный ответ. Вакцины, которые содержат цельные раковые клетки, фрагменты раковых клеток либо антигенов, предназначены для стимуляции ответа против опухоли.

     

    Иллюстрация: механизм действия и мишени противораковых вакцин

    Одним из основных факторов, влияющих на различия в показателях частоты ответа на противораковые вакцины, является ее специфичность.

    Определяющим для результата лечения является тот факт, производится ли коммерческая форма вакцины с тем же антигеном, который присутствует в опухоли пациента.

    Например, вакцины на основе пептидов предназначены для ответа на один опухолевый антиген в комплексе с его HLA. Следовательно, их нужно вводить минимальной группе пациентов, которые представляют данный конкретный антиген.

    Другой подход заключается в создании вакцин на основе иммунных или дендритных клеток, которые показали многообещающие результаты в лечении кастрационно-резистентного рака предстательной железы.

    Указанный подход включает выделение антиген-презентирующих клеток (APC), таких как дендритные клетки, и активацию их к антигену опухоли простаты PA2024. Затем требуется повторное введение активированных клеток в организм больного для специфического нацеливания на клетки рака, экспрессирующие данный антиген.

    Эта специфическая вакцина состоит из простатической кислой фосфатазы (PAP), которая экспрессируется опухолевыми клетками в 95% случаев рака предстательной железы.

    PA2024 доставляют с гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF). Антиген поглощается APC, а они затем активируют T-лимфоциты.

    Аналогичный подход применяется к раку яичников, который экспрессирует TAA CA-125.

    Однако этот подход к иммунотерапии предполагает, что опухоль является относительно гомогенной, и большая часть экспрессированного антигена представлена именно APC.

    Гетерогенность опухоли является проблемой для противораковых вакцин, которую производители до сих пор пытаются решить с переменным успехом.

    Мультимодальная терапия для преодоления гетерогенности опухоли описана ниже.

    Клеточная иммунотерапия
    Клеточная иммунотерапия представляет собой перенос природных Т-клеток либо генетически модифицированных Т-клеток, которые были размножены ex vivo для специфического нацеливания на опухолевые антигены.

    В частности, опухолевые антигены могут включать мутантные белки, антигены тканевой дифференцировки и сосудистые антигены. После введения пациенту цитокины, такие как интерлейкин-2, доставляются в сочетании с терапией для усиления действия этих активированных Т-клеток.

    Сегодня самым перспективным и обсуждаемым вариантом клеточной иммунотерапии рака является CAR Т-клеточная терапия. Она предполагает модификацию генно-инженерных Т-клеток ex vivo для усиления их специфичности и противоопухолевого действия.

    Клетки CAR-T создаются в необходимых количествах ex vivo и вводятся пациенту для специфического воздействия на конкретные раковые клетки не-HLA-зависимым путем.

    Инновационная технология позволяет обойти механизмы уклонения раковых клеток от иммунной системы, которые преимущественно теряют молекулы HLA.

    Для успеха лечения нужно, чтобы опухоль экспрессировала «химероподобный» антиген.

    medbe.ru

     

    e-news.com.ua

    Внимание!!! При перепечатке авторских материалов с E-NEWS.COM.UA активная ссылка (не закрытая в теги noindex или nofollow, а именно открытая!!!) на портал "Деловые новости E-NEWS.COM.UA" обязательна.



    При использовании материалов сайта в печатном или электронном виде активная ссылка на www.e-news.com.ua обязательна.