Старение половых желез

Система репродуктивного гомеостата — закрытая система, функционирующая относительно независимо от деятельности других гомеостатических систем, хотя они и могут оказывать на нее влияние.

Как и любая другая гомеостатическая система, репродуктивная — включает в себя периферическое и центральное звенья, причем последнее обозначается как гипоталамический половой центр.

В гипоталамусе предполагается существование двух центров, регулирующих функцию репродуктивной системы: тонический центр, обеспечивающий постоянную секрецию гонадотропных гормонов, и циклический центр, ответственный за осуществление овуляции.

Половой центр расположен в преоптической области и аркуатном ядре. Хотя ранее предполагалось наличие двух гипоталамических гормонов, контролирующих раздельно секрецию фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов передней доли гипофиза, в настоящее время большинство исследователей склоняются к выводу о наличии общего для ЛГ и ФСГ рилизинг-фактора (ЛГ/ФСГ-РФ), представляющего собой полипептид из 10 аминокислот.

Каким образом осуществляется индивидуальная регуляция фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормнов, окончательно не ясно. Предполагают, что определенную роль в этом играют половые гормоны. Андрогенные гормоны на уровне гипоталамуса оказывают преимущественно ингибирующее действие, но значительно менее выраженное, чем эстрогены.

На уровне гипофиза андрогены подавляют секрецию ЛГ, хотя умеренно стимулируют секрецию ФСГ. Нейроны гипоталамуса, секретирующие ЛГ/ФСГ-РФ, имеют рецепторы для половых гормонов и нейромедиаторов. Основными нейромедиаторами, регулирующими секрецию ЛГ/ФСГ-РФ, являются дофамин (ДА) и норадреналин (НА).

Вероятно, циклическая секреция гонадотропинов стимулируется НА, а тоническая — ингибируется норадреналин и стимулируется ДА. СТ обладает ингибирующим действием на секрецию ЛГ/ФСГ-РФ. Гонадотропные гормоны стимулируют развитие и рост половых желез, а также продукцию и секрецию в них стероидных гормонов.

ФСГ влияет на фолликулярный эпителий, лейдиговские и интерстициальные клетки, ЛГ — на клетки желтого тела и строму яичника. Разрыв фолликула и овуляция контролируются ЛГ. Синтез эстрогенов яичниками контролируется обоими гонадотропными гормонами, преимущественно ЛГ. Синтез тестостерона в семенниках контролируется ЛГ.

Основными гормонами, синтезируемыми яичником, являются: прогестерон, прегненолон, 17-оксипрогестерон, дегидроэпиандростерон, андростендион, тестостерон, эстрон и эстрадиол. Потенциально синтез названных гормонов может идти в любых клетках яичника, но существует определенная специфичность отдельных структурных компонентов яичников в отношении синтеза того или иного типа стероидов. Так, андростендион может образовываться во всех трех типах клеток.

Андростендион является промежуточным продуктом при синтезе как эстрогенов, так и тестостерона. Образование эстрадиола идет главным образом в тека-ткани и гранулезной ткани, а прогестерон синтезируется преимущественно в гранулезной. В лейдиговских клетках яичка продуцируются тестостерон и эстрадиол.

Полагают, что половые железы секретируют также гормон полипептидной природы — ингибин, который тормозит секрецию ФСГ. Кроме того, пролактин, вероятно, обладает способностью тормозить стероидогенез, происходящий в гранулезной ткани, тогда как эстрогены стимулируют секрецию пролактина.

В репродуктивном гомеостате взаимоотношения в системе гипоталамус—гипофиз—половые железы контролируется механизмом обратной связи, причем выделяют обычно 3 системы взаимодействия: между половыми гормонами и гипоталамо-гилофизарным комплексом (длинная петля), между ФСГ, ЛГ и гипоталамическими центрами (короткая петля), между ЛГ/ФСГ-РФ и гипоталамическими центрами (ультракороткая петля).

Препубертатный и пубертатный периоды. Возрастное включение репродуктивной функции
Прежде чем изложить представление о механизме возрастного включения репродуктивной функции, необходимо привести некоторые фактические данные о динамике секреции гонадотропинов и половых гормонов. Яички начинают функционировать гораздо раньше (с 8-й недели), чем яичники.

Секреция тестостерона стимулируется на ранних этапах развития хорионическим гонадотропином, а с 24—26-й|недели начинается продукция и собственных гонадотропинов. Продукция гормонов в яичниках отмечается с 26-й недели, но интенсивность стероидогенеза в них ниже, чем в семенниках.

Сразу после рождения ребенка отмечается короткий период повышения содержания в крови стероидных и гонадотропных гормонов, который распространяется на первые 6, реже 12 мес. жизни. Затем наступает относительно стабильный период, а с 4—6 лет параллельно интенсивному увеличению массы тела происходит повышение уровня в крови, гонадотропинов и половых гормонов (Kulin, 1973; Girard, Nars, 1976; Winter et al., 1978), более выраженное в отношении ФСГ.

В 10—12 лет отмечается резкий подъем ЛГ (и более медленный ФСГ), параллельно растет уровень в крови эстрадиола. Секреция гонадотропинов гипофизом осуществляется двояко: путем относительно постоянной базальной секреции и эпизодической импульсной секреции.

Секреция гонадотропинов в детском возрасте в период минимальной активности происходит не монотонно, а импульсно, с определенной периодичностью. С возрастом постепенно величина пиков ФСГ и ЛГ возрастает. В период наступления половой зрелости импульсные выбросы ЛГ происходят каждые 70—90 мин (Judd, 1979).

У мальчиков продукция тестостерона изменяется непосредственно вслед за изменением секреции ЛГ, у девочек соотношение между продукцией гонадотропинов и эстрогенов более сложно. Особое значение в развитии репродуктивной системы Иен и соавт. (Yen et al., 1976) придают отмечаемым в пубертатном периоде ночным, связанным со сном, выбросам ЛГ, которые уменьшаются после наступления половой зрелости.

Эти пики секреции ЛГ происходят независимо от функции половых желез и являются, по мнению авторов, частью центральной программы возрастного развития гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Наряду с постепенным увеличением продукции в гонадах стероидных гормонов возрастает и синтез гормонов надпочечников.

Причем начиная с 8-летнего возраста у девочек и мальчиков происходит постепенное увеличение уровня в крови ДЭА и ДЭА-сульфата (Hopper, Yen, 1975), что рассматривается как важный фактор в механизме включения репродуктивного гомеостаза (Hopper, Yen, 1975; Forrest et al., 1976).

Механизм включения репродуктивной функции
В ранние периоды постнатального развития тоническая область гипоталамического полового центра обладает максимальной чувствительностью к ингибирующему действию половых гормонов. Поэтому половые гормоны, секретируемые в гонадах и коре надпочечников, оказывают в соответствии с механизмом отрицательной обратной связи выраженное тормозящее влияние на секрецию гонадотропинов.

Это и создает относительно стабильный период в состоянии репродуктивного гомеостата между 1-м и 4-м годами жизни ребенка (Ducharme et al., 1976). Реализация генетической программы включения репродуктивной функции осуществляется за счет того, что по мере увеличения возраста снижается чувствительность гипоталамических структур к тормозящему влиянию половых гормонов (Donovan, Van Der Werf Ten Bosch, 1965), или, в соответствии с другой трактовкой, за счет повышения порога чувствительности гипоталамуса к действию половых гормонов (Дильман, 1968; Дильман, Анисимов, 1979).

Эти изменения приводят к постоянному снижению тормозящего влияния половых гормонов на тоническую область полового центра. В результате увеличивается продукция ЛГ/ФСГ-РФ и соответственно гонадотропинов, что в свою очередь вызывает стимуляцию половых желез, чем и обеспечивается половое созревание.

Указанные взаимоотношения соответствуют центральному типу гомеостатической недостаточности, при котором одновременно наблюдается повышение активности как центрального компонента гомеостатической системы — гипоталамо-гипофизарного, так и периферического компонента — половых желез. Это в конечном итоге приводит к увеличению мощности функционирования системы репродуктивного гомеостаза.

В мужском организме этих изменений достаточно для того, чтобы произошло половое созревание. В женском организме механизм полового созревания более сложен. До определенного периода жизни гипоталамус обладает бисексуальной потенцией, как это показали известные эксперименты по андрогенизации гипоталамуса.

Соответственно в мужском организме под влиянием повышения уровня андрогенов происходят изменения, в результате которых в гипоталамусе начинает функционировать только тоническая область полового центра. Это приводит к возникновению постоянного режима секреции ЛГ/ФСГ-РФ и соответственно к установлению мужского типа деятельности репродуктивной системы.

Напротив, в женском организме регуляция овариального цикла связана с функционированием как тонического, так и циклического центров. Когда в результате повышения порога чувствительности тонического центра в крови увеличивается уровень эстрогенов, они начинают оказывать влияние на созревание циклического центра; соответственно в эксперименте введение эстрогенов ускоряет включение овариального цикла, что обозначается как эффект Хольвига (Dorner, Docke, 1964).

Кроме того, возрастные изменения метаболизма, и в частности постоянное увеличение массы жировой ткани, также сопряжены с механизмом созревания циклического центра (Frisch, Revelle, 1971). Поэтому, когда концентрация эстрадиола в крови и активность метаболических процессов достигают определенного критического уровня, эстрадиол, путем воздействия на продукцию в гипоталамусе нейромедиаторов (и прежде всего НА), стимулирует овариальный выброс гонадотропинов и соответственно вызывает овуляцию. (Следует отметить, что включение репродуктивной функции может начинаться с ановуляторных циклов, если уровень продукции эстрогенов недостаточен для воздействия на циклический центр).

Овариальный цикл
При нормальном функционировании репродуктивного гомеостата в течение почти 40 лет жизни женщины обычно сохраняют циклическую функцию яичников. В первую фолликулярную фазу цикла отмечается постепенное увеличение концентрации в крови ФСГ и ЛГ. Это обеспечивает развитие и рост нескольких фолликулов, хотя затем начинает лидировать один фолликул, в котором в дальнейшем и происходит овуляция.

Рост фолликулов (т. е. гиперплазия гранулезной ткани) обеспечивает постепенное увеличение уровня эстрадиола. За 11—12 ч до овуляторного пика секреции гонадотропинов уровень в крови ФСГ снижается. Это обусловлено тормозящим эффектом эстрогенов по механизму отрицательной обратной связи, что, вероятно, можно рассматривать как свидетельство нормальной функции полового центра, при которой может включаться механизм овуляции.

Овуляционный пик эстрадиола, предшествующий овуляции, является ответственным за острый секреторный выброс ЛГ и ФСГ. В данном случае эстрогены действуют на циклический центр по механизму положительной обратной связи. Разрыв созревшего фолликула и овуляция происходят под влиянием ЛГ.

17-Оксипрогестерон и прогестерон, секреция которых начинает увеличиваться еще в предовуляторном периоде, повышают чувствительность гипоталамуса к действию эстрадиола. В лютеиновую фазу цикла (за счет функции желтого тела) уровень секреции эстрадиола и прогестерона выше, чем в фолликулиновой фазе. Так, на 1—10-й дни цикла концентрация эстрадиола в крови составляет 65.6±27 пг/мл (241±99 пмоль/л), на 11—20-й — 124.5±14.3 пг/мл (457±52 пмоль/л), 21—28-й —137.2±35.6 пг/мл (504±130 пмоль/л) (Korenman et al., 1969).

Повышение уровня эстрогенов и прогестерона вызывает снижение секреции гонадотропинов, и в частности — ЛГ, которым контролируется функция желтого тела. Подавление секреции ЛГ — один из факторов, вызывающих регрессию желтого тела и соответственно снижение продукции эстрадиола и прогестерона. Это приводит к возникновению менструации, а также является сигналом к повышению секреции ФСГ и соответственно началу нового овариального цикла.

medbe.ru