Роль клеток в процессе старения

Наши клетки - а, следовательно, наши организмы в целом - постепенно повреждаются белковым по происхождению мусором, который годами копится с межклеточном пространстве.

Лучше всего известна связь с такой грязью - или, если угодно, паутиной - болезни Альцгеймера, однако можно назвать и другие не менее летальные патологии.

К счастью, для медицины и нашего здоровья здесь далеко не все потеряно: недавние весьма обнадеживающие исследования демонстрируют, что мы в силах натравить свою иммунную систему на эту опасную накипь.

Мусор с возрастом скапливается внутри наших клеток и способствует процессу биологического старения. Сейчас мы обратимся к грязи, собирающейся снаружи наших клеток и тканей, опутывающей их паутиной нефункциональных белков и затрудняющей нормальную работу организма. Очевидно, она тоже способствует старению и развитию возрастных патологий.

Речь пойдет главным образом о том или ином типе амилоида. Естественно, сталкиваясь с этим термином, почти каждый вспоминает о бета-амилоидном белке (известном также как "амилоид бета"), который образует похожие на капельки воска "сенильные бляшки", накапливающиеся вокруг клеток головного мозга у людей с болезнью Альцгеймера. Однако с аномальными белковыми агрегатами такого типа связаны и многие другие, менее известные заболевания (амилоидозы).  Большинство амилоидов - это опутывающие клетки цепочки молекул, начинающие свое существование как нормальные белки, естественным образом присутствующие в нашей крови или омывающей мозг цереброспинальной жидкости (ликворе).

При определенных условиях амилоидами становятся различные их компоненты, включая легкие цепи иммуноглобулинов (входящие в состав антител нашей иммунной системы), транстиретин (белок, транспортирующий в крови вырабатываемые щитовидной железой гормоны) и островковый амилоидный полипептид, известный также как амилин (короткий белок, который вместе с инсулином помогает нам поддерживать в крови оптимальный уровень сахара).

Будут эти белки функциональными или превратятся в тенета, выжимающие жизнь из наших клеток и органов, зависит от того, как свернуты их молекулы. Неправильная пространственная конфигурация белковой цепочки может превращать ее в бесформенный комок, способный к токсичным взаимодействиям с аналогичным мусором или другими клеточными компонентами.

Белки, вызывающие амилоидозы, содержат участки, которые, оказавшись по какой-то причине на поверхности молекулы, легко "прилипают" к другим, тоже испорченным, белкам, в результате чего начинает самостоятельно расти их зловещая паутина. В норме эти "липкие" места надежно упакованы внутри замысловатой трехмерной структуры, поэтому таких патологических взаимодействий не происходит. Неправильное свертывание молекулы обнажает ее зоны, запускающие самосборку амилоидной сети, удушающей клетки.

Многие амилоидозы - результат присутствия у их жертв дефектных генов, обусловливающих появление опасных белковых продуктов. В некоторых случаях мутация изменяет состав, а в результате и конфигурацию полипептидной цепочки, открывая для взаимодействий ее пресловутые "липкие" участки. Могут также происходить мутации в генах, кодирующих ферменты, которые в норме разрезают полипептид ("процессируют" его) на функциональные единицы, необходимые для сборки необходимых нам молекул.

В результате разрезание происходит, скажем, слишком близко к опасным местам, которые опять же выходят из-под контроля окружающей третичной структуры. Еще один путь патогенеза врожденного амилоидоза - ошибки при синтезе белков-шаперонов, помогающих потенциально амилоидогенным полипептидам принять безопасную (неамилоидогенную) пространственную конфигурацию.

Однако, помимо этих наследственных патологий свертывания белковых молекул, существуют универсальные амилоидозы, причина которых не в мутациях, а в принципиальной способности нормально работающих белков постепенно портиться в молекулярном водовороте клеточной биохимии. Испытывая непрерывное воздействие свободных радикалов, сахаров (да-да, сахаров) и вибраций, белки то и дело слегка теряют форму - "приоткрываются", становясь зародышами амилоидной паутины. Испорченная молекула, цепляясь за окружающие нормальные белки, может в свою очередь деформировать их настолько, что обнажаются все новые "липкие" места, обеспечивающие самосборку амилоидного материала.

Пример быстрого протекания такого процесса - почечная недостаточность, связанная с неспособностью организма выводить с мочой бета-2-микроглобулин. В норме это абсолютно безопасный белок, помогающий организму отличать "свои" клетки от "чужих" - бактерий и прочих микроорганизмов. Однако без регулярного выведения бета-2-микроглобулина из крови его уровень там непрерывно растет, и со временем концентрация становится достаточно высокой для запуска самопроизвольного слипания этих молекул с образованием амилоидных отложений.

По мнению кембриджского профессора Криса Добсона, всю жизнь изучающего болезни неверного белкового свертывания, "в определенных условиях, по-видимому, любой белок способен давать амилоидные фибриллы,... хотя тенденция к образованию таких структур при конкретных обстоятельствах, сильно зависит от его природы" Со временем эти фибриллы накапливаются до потенциально патологического уровня, оплетая наши клетки и органы, заглушая их, как повилика огородные грядки.
Оковы интеллекта
Большинство исследователь считает сейчас, что все ужасы болезни Альцгеймера объясняются главным образом аномальным процессингом (разрезанием ферментами) вполне нормальной молекулы, известной как белок-предшественник амилоида (БПА). Это вещество образуется в головном мозгу каждого человека и необходимо для какой-то жизненно важной функции. Похоже, в частности, что правильно процессированный БПА нужен нейронам для многих ключевых форм их активности, включая перестройку клеточных связей в процессе нашего обучения (накопления информации) и отращивание ветвящихся "проводов" (нейритов) для общения с другими нервными клетками.

В норме БПА синтезируется в цитоплазме нейрона, а затем процессируется ферментом из группы эндопептидаз - альфа-секретазой. В результате получаются две молекулы, одна из которых остается в мембране нейрита, а вторая высвобождается во внутриклеточную жидкость. Альфа-синтетазный процессинг белок-предшественник амилоида не может привести к образованию вредного бета-амилоида. На следующем этапе один из образовавшихся полипептидов перерезается другим ферментом - гамма-секретазой.

БПА становится опасным только тогда, когда по ошибке разрезается не альфа-секретазой, а другим, родственным ферментом - бета-секретазой. Бета-секретаза, как и БПА, сама по себе не вредна: у нее свое место в клеточной "фабрике" - это часть ее другого сборочного конвейера. На нем этот фермент в норме разрезает не белок-предшественник амилоида, а похожие на него по молекулярной структуре другие белки. Однако бета-секретаза может так же действовать и на БПА - разрезать его, хотя и не там, где надо. В результате конформация конечного белка меняется - образуются молекула с совершенно иным поведением внутри клетки.

Ситуация примерно такая: очень ответственный и полезный фабричный рабочий бета-секретаза идет по цеху, возвращаясь, скажем, с обеденного перерыва, видит лежащий на стоящем конвейере БПА и считает, что это непорядок. Оглядевшись и не увидев поблизости альфа-секретазы, бета-секретаза решает оказать услугу товарищу, выполнив часть его задания - благо сама она всю жизнь рубит этот белок-предшественник амилоида.

Сверхусердный фермент отделяет от него часть молекулы - немного неправильной формы - и бросает ее назад на конвейер, несущий фрагменты БПА на дальнейшую обработку к гамма-секретазе. Та в свою очередь слишком занята, чтобы заметить разницу: она рубит дефектный кусок БПА точно так же, как результат правильной модификации исходного белка альфа-секретазой. Бета-амилоид и является результатом этой неверной последовательности операций: последовательного процессинга белок-предшественник амилоида не альфа- и гамма-, а бета- и гамма-секретазами.

При адекватной обработке БПА его средний фрагмент (между местами разрезания альфа- и гамма-секретазами) принимает форму, напоминающую растянутую пружину. Эта конформация называется альфа-спиралью. Неуместное вмешательство бета-секретазы (при невольном соучастии гамма-секретазы) ведет к появлению аномальной пространственной структуры. Представьте себе, что вы разрезали сильно растянутую пружину ножницами: ее фрагмент может резко сжаться, превратившись в нечто похожее на многократно согнутую шпильку (бета-слой). Именно это придает бета-амилоиду роковую молекулярную липкость, характерную для амилоидных белков.

Высвобожденные гамма-секретазой бета-амилоидные фрагменты (мономеры) сначала свободно плавают внутри головного мозга. Рано или поздно они сталкиваются друг с другом и благодаря своей "липкости" соединяются в более крупные - но пока еще подвижные - агрегаты, называемые олигомерами. Эти волокна в свою очередь склеиваются между собой во все более длинные разветвленные фибриллы, которые в конечном итоге уже не могут оставаться растворенными в ликворе и, выпадая в осадок между нейронами, образуют те самые сенильные бляшки. Под микроскопом бывает видно, как эта опутывающая наш интеллект паутина распространяется на вспомогательную часть нервной ткани (глиальные клетки) и нейриты (проводящие отростки, о которых говорилось выше).

У некоторых людей образуется необычно много бета-амилоида - из-за врожденных мутаций, ведущих либо к образованию слишком больших количеств собственно белок-предшественник амилоида (т.е. к повышению шансов на его неправильный процессинг с формированием липких бета-слоев), либо к синтезу дефектных секретаз, которые справляются с избирательным раскроем БПА хуже, чем их нормальные варианты.

Однако поскольку в организме каждого из нас присутствуют и белок-предшественник амилоида, и ферменты, время от времени превращающие его в бета-амилоид, мы все производим эту липкую грязь. А поскольку она образуется постоянно, накопление ее до критической концентрации, ведущей к выпадению осадка в виде бляшек альцгеймеровского типа - всего лишь вопрос времени. И действительно, к старости у всех людей в головном мозгу присутствует хотя бы некоторое количество таких сенильных бляшек.

Таким образом, речь идет об очередном неизбежном возрастном изменении, и резонно предполагать, что, заходя достаточно далеко, оно вызывает определенные неврологические проблемы. Вероятно, именно поэтому в большинстве случаев болезнь Альцгеймера не наследственная, а возникает спорадически среди генетически нормальной популяции: лежащие в ее основе биохимические процессы - неотъемлемая часть человеческого метаболизма. Факторы риска, вытекающие из образа жизни и генетической предрасположенности, просто ускоряют появление заметных нарушений нашего интеллекта и связанный с ними распад личности.

Исходя из вышесказанного, понятно также, почему, если не считать крайне редких наследственных случаев, когда эти нарушения развиваются в сравнительно раннем возрасте, болезнь Альцгеймера почти никогда не диагностируется у людей моложе 50... и почему после 65 заболеваемость ею каждые пять лет удваивается, а в результате число ее жертв по мере старения очередного поколения увеличивается подобно рисовым зернам на шахматной доске из старинной притчи.

Мозг каждого человека медленно, но верно опутывается сетью бета-амилоидных бляшек. Рано или поздно их количество достигает уровня, не позволяющего больше вести достойную жизнь и сохранять свою уникальную личность - лишающего нас ценностей, над созданием которых мы работали долгие годы. Если не появится какого-нибудь радикально нового терапевтического метода, каждый из нас обречен на вызванное болезнью Альцгеймера слабоумие, если, конечно, не умрет до его наступления от какой-нибудь другой напасти.
"Пленен, опутан, дважды скован..."
Бета-амилоид вызывает также поражение головного мозга и смерть у многих людей, не страдающих болезнью Альцгеймера. Дело в том, что бета-амилоид накапливается в мозгу не только вокруг нейронов, но и налипает на внутреннюю поверхность кровеносных сосудов. Развивается так называемая церебральная амилоидная ангиопатия (ЦАА), при которой эти трубопроводы, доставляющие тканями кислород и питательные вещества, обрастая своего рода накипью, снижают прочность и эластичность - способность растягиваться в такт с пульсовыми волнами. В результате резко повышается риск их разрыва и кровоизлияния в мозг, т.е. геморрагического инсульта.

Безусловно, ЦАА особенно часто встречается у людей с болезнью Альцгеймера (примерно у четверти пациентов наблюдается такое ее осложнение), однако с возрастом она начинает представлять все большую опасность и для тех, у кого нет никакого старческого слабоумия. После 70 доля страдающих церебральной амилоидной ангиопатией составляет всего лишь 5%, зато после 90 - более 50%. Эта патология является причиной примерно 15% геморрагических инсультов у людей старше шестидесяти.

Однако приготовьтесь к худшему. Бета-амилоид - лишь один из многих белков с нарушенной конформацией. Существуют и другие возрастные амилоидозы, менее известные и реже признаваемыми причинами смерти и инвалидности, но также, по всей видимости, обусловленные не наследственным дефектом белковой структуры, а повреждением ее нормального варианта в далекой от идеала биохимической среде нашего организма. Один из примеров - старческий (сенильный) сердечный амилоидоз.

Как вы догадываетесь, эта патология характеризуется накоплением амилоидных фибрилл в сердце, хотя поражаются также легкие, печень и почки. Белковая "накипь" мешает сердцу нормально сокращаться и может привести к его недостаточности. Липкие фибриллы образуются из упоминавшегося выше транстиретина - своего рода рикши, оставляющего к месту назначения гормоны щитовидки. Причиной нарушения его пространственной структуры может быть как генная мутация, так и (более медленное) повреждение нормального варианта этого белка-переносчика.

Как следует из названия болезни, старческий сердечный амилоидоз - типичная возрастная проблема: первые белковые отложения наблюдаются после 70, а их патологический уровень отмечается у четверти людей старше девяноста. Как и в случае болезни Альцгеймера, если бы все мы жили достаточно долго, сердце каждого из нас задыхалось бы от амилоидной накипи. Эта болезнь считается обычнейшим фактором, способствующим смерти самых старых: примерно у половины скончавшихся после 90 такая форма амилоидоза диагностируется при вскрытии.

Гораздо раньше почти у каждого из нас развивается та или иная степень амилоидоза аорты, главной отходящей от сердца артерии. В его патогенезе участвуют два белка: один из них накапливается в самом внутреннем слое сосудистой стенки (у 97% людей старше 50), а другой - в ее среднем слое (примерно в трети случаев). Обычно этот амилоидоз не считается причиной специфической патологии или смерти, но опять же, скорее всего, достижение критического уровня белковых отложений - лишь вопрос времени. Просто при современной продолжительности жизни мы не достигаем соответствующего ему возраста, поскольку умираем раньше по какой-нибудь другой причине.

В любом случае амилоидные отложения из неправильно свернутых белков в сердце существенно способствуют старческой смертности, вызывая аритмии, ослабление миокарда, перебои в электрической активности, индуцирующей его сокращения, и сердечную недостаточность.

Однако амилоиды накапливаются не только в мозгу и сердечно-сосудистой системе. У каждого из нас к 80 микроскопические белковые отложения можно обнаружить в самых различных тканях по всему телу. Их конкретный вред оценить трудно: вскрытие глубоких стариков производится редко, а увидеть эту накипь без него попросту невозможно. Отсутствие интереса к причинам смерти долгожителей - наглядная иллюстрация нашего рутинного признания патологической природы процесса старения, особенно у тех, кто прожил всего лишь на несколько лет дольше, чем положено среднестатистическому человеку.

Более того, хотя данные тут еще только предварительные, но, похоже, амилоидоз той или иной системы органов является весьма существенным фактором, объясняющим угасание людей, достигающих пределов нынешней "естественной" продолжительности жизни. Интересны в этом смысле наблюдения, сделанные в Японии, где наличие нескольких "горячих точек" с необычно высоким процентом доживающих до ста и больше вызывает необычный для современной науки интерес к конкретным причинам смертности в столь почтенном возрасте.

Анализ результатов вскрытий, проведенный в Медицинском центре префектуры Аити с 1989 по 1995 показал охватывающую весь головной мозг ЦАА у 16 из 19 перешагнувших столетний рубеж покойников. К сожалению, это исследование касалось только центральной нервной системы, так что не дает информации о том, насколько ослабляют организм долгожителей другие амилоидозы и в какой мере они могут способствовать их смерти.

Еще более впечатляющи предварительные данные, получаемые недавно основанным Фондом изучения сверхстолетних, который прикладывает огромные усилия, выявляя крайне немногочисленных людей, проживших более 110 лет, и убеждая их пожертвовать после смерти свои бренные останки науке. Из шести исследованных на сегодняшний день покойников этого возраста четверо скончались от той или иной формы амилоидоза (двое стали жертвами рака).

Пока мы не знаем, к каким патологическим последствиям могут привести многие из амилоидных отложений, однако практически не остается сомнений, что все они вредны для здоровья. Иными словами, их следует считать возрастной патологией, поскольку у молодых людей они не встречаются. Следовательно, возникает сильнейшее желание очистить человеческий организм от этой незаметной грязи - как и от тех форм амилоидов, которые уже признаны виновниками специфических возрастных болезней.

medbe.ru