Разрушительное генетическое заболевание у детей может быть излечимо во взрослом возрасте

Разрушительное генетическое заболевание, называемое расстройством дефицита CDKL5 (CDD), которое поражает в раннем детстве, может быть значительно излечимо даже во взрослом возрасте, предполагает новое исследование Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании.

 
  CDD вызван мутацией гена CDKL5, который, как считается, играет важную роль в правильном развитии мозга в детстве. В исследовании, опубликованном сегодня в Журнале клинических исследований, исследователи обнаружили убедительные доказательства того, что этот ген важен в мозге даже после детства. Когда они отключили ген у здоровых взрослых мышей, у мышей развились серьезные неврологические проблемы, подобные тем, которые наблюдаются у мышей, у которых с самого начала жизни не хватает гена. Затем ученые попытались восстановить CDKL5 активность генов у молодых взрослых мышей, которые были лишены ее на протяжении всей ранней жизни, и обнаружили, что животные стали в основном нормальными.

“Один из главных вопросов, связанных с любым генетическим заболеванием, касается излечимости заболевания и продолжительности временного интервала, в течение которого терапевтический подход, такой как генная терапия, может помочь пациентам. Обнадеживает то, что в ходе этих экспериментов на мышах мы обнаружили доказательства того, что CDD, вероятно, поддается лечению даже после детства”, – рассказал Чжаолан “Джо” Чжоу, доктор философии, старший автор, профессор генетики Пенсильванского университета.

CDD встречается примерно у 1 из каждых 40 000 рожденных детей. Расстройство обычно проявляется в течение нескольких недель после рождения и включает в себя множество интеллектуальных и неврологических нарушений, включая нарушения движения и эпилептические припадки. Пациенты обычно пользуются инвалидными колясками и нуждаются в поддержке во всех сферах повседневной жизни.

Чжоу и его коллеги в 2012 году создали мышей с “нокаутом Cdkl5”, у которых Cdkl5 имеет мутацию, разрушающую функции, подобную той, которая наблюдалась у пациента с CDD. Исследователи обнаружили, что у нокаутированных мышей наблюдаются многие из тех же проблем, что и у человека с CDD. Учитывая, что CDD характеризуется ранними и глубокими неврологическими нарушениями, степень, в которой CDD поддается лечению, и если да, то временные рамки лечения остаются неизвестными.

В новом исследовании Барбара Терзич, аспирантка по неврологии, и другие сотрудники лаборатории Чжоу исследовали роль CDKL5 у мышей после развития мозга. Во-первых, они обнаружили, что этот ген активен в мозге мыши не только в раннем возрасте, но и на протяжении всей жизни. Затем они обнаружили, что у нормальных, здоровых мышей шестинедельного возраста-в начале взрослой жизни мыши-выключение гена вызывает возникновение по существу того же расстройства, подобного CDD, которое наблюдается у обычных мышей с нокаутом CDKL5, с соответствующими изменениями в мозге.

Другими словами, люди с CDD могут страдать не только от нарушений развития из-за дефицита CDKL5 в детстве, но и от продолжающегося CDKL5 дефицит во взрослом возрасте-дефицит, который может быть устранен у взрослых с помощью терапевтического подхода. Действительно, исследователи обнаружили, что когда они заглушили ген у мышей с момента зачатия, так что у животных развились обычные нарушения, подобные CDD, а затем снова включили ген в возрасте шести недель, нарушения, подобные CDD, в основном исчезли. В сотрудничестве с Марком Фуччилло, доктором медицинских наук, доктором философии, доцентом неврологии в Пенсильванском университете, и его студенткой Фелицией Даватолхаг, они также раскрыли физиологическую основу для изменения фенотипа у мышей. Эти результаты свидетельствуют о том, что CDD не только поддается лечению, но и поддается лечению даже после детства.

“Это говорит о том, что CDKL5 играет незаменимую роль в мозге взрослого человека”, – сказал Чжоу.

Исследователям еще по меньшей мере несколько лет до разработки генной замены или генно-реактивационной терапии для CDD, что повлечет за собой множество технических проблем, включая огромные препятствия, связанные с оказанием лечения центральной нервной системе. Но эксперименты Чжоу и его коллег являются многообещающим “доказательством принципа” того, что восстановление нормального уровня активности CDKL5 во взрослом возрасте может уменьшить признаки заболевания.
Чжоу и его коллеги провели свои эксперименты на мышах-самцах, которые позволили провести более простой анализ, но теперь проводят аналогичные эксперименты на мышах-самках. Хотя девять из 10 случаев CDD происходят у женщин, эти случаи осложняются тем фактом, что в женских клетках одна копия Х-хромосомы инактивируется случайным образом – “мозаичность”, которая приводит к неполной и по своей сути трудной для анализа потере активности CDKL5.

med-heal.ru