Ожирение мешает лечению рака груди

Ожирение может быть причиной устойчивости рака груди к антиангиогеной терапии.

О влиянии лишних кило на лечение рака рассказывают врачи Массачусетской общеклинической больницы.

Общеизвестно, что избыточный вес предрасполагает к онкозаболеваниям, включая рак молочной железы.

Но оказалось, что образ жизни преследует пациентов даже после диагноза.

На страницах журнала Science Translational Medicine американские онкологи раскрыли сразу несколько механизмов развития резистентности рака, связанных с ожирением.

В первую очередь, лишний вес снижает эффективность ингибиторов ангиогенеза — препаратов, которые мешают опухоли формировать новые сосуды для своего роста.

«Недавно проведенное исследование ставит под вопрос результаты лечения ингибиторами ангиогенеза у лиц с ожирением, и одновременно предлагает новые терапевтические мишени для решения этой проблемы», - поясняет автор проекта Жоао Инсио (Joao Incio) из отделения онкорадиологии Massachusetts General.

По словам ученых, ожирение провоцирует устойчивость болезни в результате воспаления и выработки собственных ростовых факторов. Преодолев этот фактор устойчивости рака, можно «омолодить» антиангиогенную терапию и улучшить результаты лечения.

Ангиогенез и его ингибиторы
Ангиогенезом называют естественный процесс восстановления и образования новых кровеносных сосудов. Этот процесс необходим любым тканям, но в особенности — опухолевым. Ангиогенез управляется особыми химическими сигналами, которые поддерживают равновесие и позволяют расти сосудам только в нужных местах и в нужной мере.

При раке ангиогенез усиливается, чтобы обслуживать все возрастающий аппетит злокачественной опухоли. Без мощной сосудистой сети она не может расти и закрепляться в других органах. Но злокачественные клетки выделяют молекулы, стимулирующие ангиогенез, и задача врачей — подавить эти химические сигналы, оставив опухоль без пропитания.

Для лечения рака в последние годы широко назначаются блокаторы эндотелиального фактора роста, или VEGF-блокаторы (сунитиниб, пазопаниб, бевацизумаб и др) Эти препараты подавляют вещество, которое управляет «строительством» сосудистой сетки для опухоли.

Доктор Инсио утверждает: «Ожирение вызывает устойчивость рака к лечению VEGF-блокаторами, нарушая химический сигналинг в опухолях. Это связано с повышением уровня интерлейкина ИЛ-6 и, возможно, фактора роста фибробластов FGF-2 в микроокружении опухоли».

Эксперименты на мышах с раком и ожирением показали, что «правильно подобранная комбинированная терапия» способна преодолеть устойчивость к антиангиогенной терапии.

Ожирение, VEGF-блокаторы и рак груди
Все началось с анализа результатов клинического испытания VEGF-блокатора бевацизумаба (bevacizumab), с химиотерапией и без нее, проведенного с участием 99 пациентов. Многообещающие результаты ранних стадий испытания привели к поспешному одобрению инновационного препарата для лечения метастатического рака груди в США. Однако решение FDA вскоре отменили — разница в долгосрочной выживаемости пациентов с плацебо отсутствовала!

Как такое могло произойти?

Доктор Инсио объяснил феномен на небольшой выборке участников, индекс массы тела которых превышал 25 (минимальный порог ожирения).

Оказалось, что у женщин с ожирением на момент начала испытаний размеры опухолей были в среднем на 33% больше, чем у пациенток с нормальным весом.

Гистологическое исследование удаленных опухолей показало: у женщин с лишним весом рак содержит менее развитую кровеносную сеть, то есть изначально он был менее чувствителен к антиангиогенной терапии. Почему — остается лишь догадываться.

Но это не все.

У полных женщин образцы содержат больше стимуляторов ангиогенеза (FGF-2) и воспалительных медиаторов (ИЛ-6). Эти вещества выделялись окружающими жировыми клетками и фактически использовались для выживания опухоли.

Как преодолеть устойчивость рака к терапии?
Затем настала очередь мышей. Чтобы проверить антиангиогенную терапию при ожирении, ученые использовали две животные модели — с ЭР-положительным и тройным негативным раком. У грызунов с ожирением микроокружение опухоли отличалось от обычного — больше жировых клеток, меньше кислорода, слабая сосудистая сеть и, соответственно, худший ответ на VEGF-блокаторы.

При избыточном весе результат лечения зависел от типа опухоли.

При ЭР-положительном раке выделяемый жировыми клетками интерлейкин-6 защищал опухоль.

Добавление блокаторов ИЛ-6 вновь делало ее чувствительной к VEGF-блокаторам.

При ожирении и тройном негативном раке груди ведущую роль в развитии резистентности играл фактор роста фибробластов FGF-2, но не интерлейкин. В этих случаях блокатор FGF-2 существенно улучшал ответ на антиангиогенную терапию. Таким образом, американские онкологи предлагают сразу два способа улучшить результаты лечения рака молочной железы при ожирении, дополняя его блокаторами ИЛ-6 или FGF-2.

В качестве ингибитора FGF-2 можно использовать off label метформин, который ранее демонстрировал блестящие результаты при ряде онкозаболеваний.

Для подавления ИЛ-6 применяют тоцилизумаб (Актемра) и силтуксимаб (Сильвант).

medbe.ru