Молекулярный клей преодолеет резистентность рака к химиотерапии

Американские ученые создали низкомолекулярное лекарственное средство, которое может преодолеть резистентность рака к химиотерапии, как передает Интернет-издание для девушек и женщин от 14 до 35 лет Pannochka.net

Лекарственная устойчивость рака является основной причиной рецидива и отвечает практически за 90% смертей, связанных с онкологическими заболеваниями.

Новое соединение, испытанное американскими учеными на модели меланомы на животных, может сделать современную химиотерапию рака гораздо более эффективной.

Оно нарушает способность опухолевых клеток выживать, размножаться и адаптироваться к повреждениям ДНК, вызванным химиотерапевтическими препаратами.

«Химиотерапия обычно эффективна в первый раз, но потом рак мутирует и становится резистентным к первому химиопрепарату, а затем и к следующему», - поясняет участник исследования Пей Чжоу, профессор биохимии из Университета Дьюка, США.

Чжоу для наглядности сравнивает мутирующий рак с боггартами — мифическими изменчивыми существами из книги о Гарри Поттере, которые трансформируются из одной страшной вещи в другую. Прелесть нового подхода в том, что теперь врачи смогут заморозить боггарта в его нынешнем виде и уничтожить навсегда.

Подробности нового исследования были опубликованы онлайн в журнале Cell.

Механизм резистентности рака к химиотерапии
Если предельно упростить биологию рака, опухолевые клетки — это нормальные клетки, вышедшие из-под контроля в результате мутаций. Каждый раз, когда такие клетки делятся, ДНК должна реплицироваться и попадать внутрь дочерних клеток.

Первые химиотерапевтические препараты были основаны на принципе, что стремительно делящиеся опухолевые клетки более чувствительны к повреждению ДНК. Препараты вроде цисплатина предназначены для повреждения ДНК, в результате которого этот чувствительный механизм репликации клеток останавливается.

Если репликация ДНК задерживается на длительное время, клетки погибают.

Стратегия жестока и эффективна, и во многих случаях приносит отличный клинический результат. Но в долгосрочной перспективе химия терпит неудачу, так как раковые клетки находят способ размножаться даже при наличии повреждений ДНК.

«Раковые клетки заменяют обычный высокоточный механизм репликации более грубым механизмом, который игнорирует повреждения и движется дальше. В результате опухоль выживает, хотя и с мутациями ДНК», - поясняет профессор Чжоу.

Поскольку этот процесс, известный как синтез транслезии, является основной причиной лекарственной устойчивости рака, он стал основной областью исследований рака.

Ученые определили ключевой белок под названием Rev1, и даже научились вмешиваться в его функционирование генетическим путем благодаря работам лаборатории Грэма Уокера и Майкла Хеманна в Массачусетском технологическом институте.

Но попытки сделать то же самое с малыми молекулами не завершались успехом, потому что у белка не было связывающего участка для соединения с потенциальным препаратом.

Победа над лекарственной устойчивостью рака
В этом исследовании Чжоу и его коллеги из Университета Дьюка, MIT и Университета Род-Айленда решили попытать счастья в поиске малой молекулы, которая могла бы блокировать или ингибировать Rev1. Они провели скрининг 10000 низкомолекулярных соединений и обнаружили, что одна из них — молекула JH-RE-06 — подходит.

Американские ученые применили технику рентгеновской кристаллографией, чтобы визуализировать неожиданные взаимодействия между Rev1 и JH-RE-06. Они обнаружили, что когда Rev1 взаимодействует с JH-RE-06, он соединяется или димеризуется с другой копией самого себя, создавая связывающий участок там, где его не было.

 

Когда белок Rev1 оказывается «запертым» в этом димере, он больше не может помочь раковым клеткам выживать и поддерживать способность к изменению формы.

Затем исследователи проверили молекулу на линиях раковых клеток человека и выяснили, что она усиливает способность нескольких форм химиотерапии убивать клетки и подавляет их способность мутировать в присутствии препаратов, повреждающих ДНК.

Наконец, результаты были подтверждены на мышиной модели меланомы человека. Опыты показали, что опухоли у животных, которые получали комбинацию цисплатина и JH-RE-06, перестали расти, а подопытные мыши жили значительно дольше.

Соавтор проекта Джионг Хонг, профессор химии из Университета Дьюка, рассказал журналистам, что в настоящее время команда работает над модификациями JH-RE-06, которые имеют улучшенные фармакологические свойства.

«Это отличное доказательство, что этот белок может служить мишенью, но предстоит проделать титаническую работу, чтобы превратить сырую молекулу в жизнеспособного кандидата на роль лекарственного препарата», - прокомментировал Хонг.

Возможно, очень скоро удастся преодолеть резистентность рака к химиотерапии.

medbe.ru