Цисплатин для лечения рака: действие и показания

Цисплатин, или цис-диамминдихлороплатина — известный химиотерапевтический препарат для лечения рака.

Цисплатин широко применяется в лечении многих онкологических заболеваний, в том числе рака мочевого пузыря, опухолей головы и шеи, рака легких, яичников и яичка. Этот препарат эффективен против многих других видов рака, включая карциномы, герминогенные опухоли, лимфомы и саркомы.

Механизм действия цисплатина связан со способностью сшивать пуриновые основания ДНК; вмешательство в механизм репарации ДНК вызывает повреждение генетического материала опухолевых клеток и впоследствии вызывает их апоптоз.

Из-за лекарственной устойчивости и многочисленных нежелательных побочных эффектов, таких как нефротоксичность, аллергические реакции, снижение иммунитета, желудочно-кишечные расстройства, кровоизлияния и потеря слуха, особенно у молодых пациентов, были предложены другие платиносодержащие препараты, в том числе карбоплатин, оксалиплатин и др.

Считается, что комбинированная терапия цисплатином с другими противоопухолевыми препаратами помогает преодолеть лекарственную устойчивость и снижает токсичность.

В этой статье освещаются фармакологические свойства цисплатина и связанных с ним препаратов на основе платины, а также обсуждается его клиническое применение (отдельно и в сочетании с другими лекарственными средствами) для лечения различных видов рака.

Общие сведения о цисплатине
Цисплатин (MF-Cl2H6N2Pt), также называемый цис-диаминдихлороплатиной (II), представляет собой металлическую (платиновое) координационную молекулу с плоской геометрией.

При комнатной температуре это белый темно-желтый или желто-оранжевый кристаллический порошок. Он мало растворим в воде, растворим в N,N-диметилформамиде.

Цисплатин стабилен при нормальной температуре и давлении, но может со временем медленно трансформироваться в транс-изомер.

Цисплатин имеет молекулярную массу 301,1 г/моль, плотность 3,74 г/см3, температуру плавления 270°C. Растворимость препарата в воде составляет 2,53 г/л при 25°C.

Цисплатин был впервые синтезирован М. Пейроне в 1844 году, а его химическая структура выяснена Альфредом Вернером в 1893 году.

Однако это соединение не получило дальнейшего научного развития до 1960-х годов, когда начальные наблюдения Розенберга и Ванкампа в Университете штата Мичиган (США) указали, что определенные продукты электролиза платиновых электродов могут ингибировать деление клеток в Escherichia coli. Это вызвало большой интерес к возможному использованию платины в химиотерапии рака.

Открытие цис-дихлордиамминплатины (II) в качестве оптимального агента, отвечающего за противоопухолевыей эффект, вызвало живой интерес к использованию координационных комплексов платины, палладия и других благородных металлов в онкологии.

Цисплатин был особенно интересен врачам, поскольку он проявил противоопухолевую активность при различных опухолях, включая рак яичников и солидные опухоли головы и шеи.

В 1960-х годах было обнаружено, что он обладает цитотоксическими свойствами, а к концу 1970-х цисплатин завоевал место в качестве ключевого средства в системной терапии герминогенного рака.

Среди многих химиопрепаратов, которые широко используются для лечения рака, цисплатин является одним из наиболее изученных. Это первый одобренный FDA платиносодержащий химиопрепарат, получивший «зеленый свет» агентства в 1978 году.

Клинически доказано, что цисплатин эффективно борется с различными видами злокачественных опухолей, включая саркомы, опухоли мягких тканей, костей, мышц и кровеносных сосудов.

Хотя прогноз при этих заболеваниях в последние годы существенно улучшился, и поэтому они становятся менее опасными для жизни, в их лечении есть нерешенные проблемы.

Из-за лекарственной устойчивости и серьезных побочных эффектов комбинированная терапия цисплатином с другими лекарственными средствами рассматривается в качестве новой терапевтической стратегий для лечения многих видов рака.

Цисплатин и другие платиносодержащие препараты
Начиная с ранней плодотворной работы по доклинической и клинической оценке препарата, были синтезированы несколько тысяч аналогов цисплатина, а также изучены фармакологические свойства, которые могли бы повысить его терапевтический индекс.

Около 13 из таких аналогов попали в клинические исследования, но только два (карбоплатин и оксалиплатин) показали преимущество над цисплатином и начали использоваться по всему миру.

Восемь аналогов цисплатина на сегодняшний день изучаются:

• Энлоплатин
• Лобаплатин
• Ормаплатин (тетраплатин)
• Липосомальный цис-бис-неодеканат
• CI-973 (NK-121)
• DWA2114R
• 254-S
• JM-216

На приведенной ниже иллюстрации представлены химические структуры цисплатина и его аналогов, в том числе карбоплатина, оксалиплатина, ормаплатина и энлоплатина.

 

С молекулярной точки зрения цисплатин представляет собой пример того, как небольшое изменение химической структуры может сильно повлиять на биологическую активность в клетке-мишени.

Цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин состоят из двухвалентного иона платины, окруженного четырьмя лигандами, причем аминные лиганды слева образуют более сильные взаимодействия с ионом платины, а хлоридные лиганды или карбоксилатные соединения справа образуют слабые группы, позволяющие иону платины образовывать связи с основаниями опухолевой ДНК.

Карбоплатин представляет собой химиотерапевтическое лекарственное средство, используемое при раке яичников, легких, головы и шеи. С точки зрения структуры, карбоплатин отличается от цисплатина тем, что имеет бидентатный дикарбоксилат (ЦБДК) лиганд вместо двух хлорид-лигандов, которые представляют собой ослабленные группы в молекуле цисплатине.

Он проявляет более низкую реакционную способность и медленную кинетику связывания ДНК, хотя образует те же продукты реакции in vitro в эквивалентных с цисплатином дозах.

В отличие от цисплатина, карбоплатин может быть подвержен альтернативным механизмам трансформации.

Исследования показывают, что цисплатин и карбоплатин вызывают различные морфологические изменения в клеточных линиях MCF-7 при проявлении их цитотоксического поведения.

Пониженная реакционная способность ограничивает белково-карбоплатиновые комплексы, которые выводятся из организма.

Более низкая скорость экскреции карбоплатина означает, что молекула больше сохраняется в организме. Следовательно, действие длится дольше (период полувыведения 30 часов для карбоплатина по сравнению с 1,5-3,6 часами в случае цисплатина).

По сравнению с цисплатином наибольшим преимуществом карбоплатина является уменьшение его побочных эффектов, в особенности снижение нефротоксичности.

Основным недостатком карбоплатина является его миелосупрессивный эффект, который вызывает резкое снижение выхода клеток крови, в том числе тромбоцитов из костного мозга, иногда до 10% от нормального исходного уровня.

Карбоплатин менее эффективен, чем цисплатин; в зависимости от вида рака эффективность карбоплатина может составлять только от 1/8 до 1/45 базовой эффективности последнего.

Клинический стандарт дозы карбоплатина обычно составляет 4:1 по сравнению с цисплатином. То есть доза карбоплатина, необходимая для достижения определенного клинического эффекта, нужна практически в 4 раза большая, чем доза цисплатина.

Преимущества карбоплатина можно назвать противоречивыми. Период его полувыведения значительно дольше, чем у цисплатина, но именно эта инертность заставляет карбоплатин проходить через весь человеческий организм, и около 90% введенного препарата впоследствии обнаруживается в моче.

Для преодоления устойчивости к цисплатину разработаны другие соединения платины, а в последние десять лет были синтезированы производные платины с выраженной активностью.

Первое поколение платиновых препаратов основано на связывании флуоресцентной молекулы (например, цианина) с цисплатином, но более поздние исследования были сосредоточены на стратегиях синтеза флуоресцентных по своей природе производных.

Соединения платины и желчной кислоты показали интенсивность флуоресценции, которая был стабильна при комнатной температуре в течение длительного времени. Эта флуоресценция сохраняется после связывания с олигонуклеотидами или ДНК.

В ходе исследований производные желчных кислот показали более высокую цитотоксичность и способность преодолевать устойчивость рака к цисплатину в нескольких клеточных линиях.

Более того, в отличие от цисплатина, активность новых соединений, по-видимому, не ограничивается делением клеток. Они также могут воздействовать на покоящиеся опухолевые клетки.

Современные показания к применению цисплатина
Препарат назначается для лечения рака головы и шеи, легких, рака яичников, рака молочной железы, мозга, почек и яичка, а также при лейкемии.

Цисплатин при раке легкого
Рак легкого остается одним из наиболее частых и смертельных злокачественных новообразований. Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) представляет 15% всех случаев заболевания.

В настоящее время химиотерапия на основе платины является ключевым методом лечения мелкоклеточного рака легкого, причем цисплатин и карбоплатин чаще всего назначаются в схемах современной химиотерапии МРЛ.

В клинических исследованиях цисплатин предпочитают из-за его высокой противоопухолевой активности, но его побочные эффекты включают нефротоксичность, тошноту и рвоту.

medbe.ru