Как работает иммунотерапия рака: механизмы, мишени и группы препаратов

Ингибиторы иммунных контрольных точек, вакцины, CAR Т-клеточная иммунотерапия рака: онкология получает все новые препараты с уникальными механизмами действия.

Иммунотерапия — многообещающий метод лечения многих видов рака, особенно меланомы.

Хотя эффективность иммунотерапии больше не вызывает сомнений, частота ответа (процент больных, отреагировавших на лечение) варьирует в широких пределах.

Из-за несовершенства технологий и недостатка знаний о противораковом иммунитете лишь небольшая часть больных благоприятно реагирует на иммунотерапию.

Эта проблема выходит на первый план как для врача-онколога, так и для фармацевтических компаний.

•Как рак уклоняется от иммунной системы?
•Классификация и механизмы иммунотерапии рака
•От чего зависит эффективность иммунотерапии рака?
•Будущие направления развития иммунотерапии рака
•Коррекция кишечной микрофлоры для лечения рака
•Роль нанотехнологий в иммунотерапии рака

Журнал Science в 2013 году назвал иммунотерапию рака прорывом года, в первую очередь, благодаря беспрецедентному количеству успешных исследований на клиническом уровне, а также простому и элегантному подходу к патогенезу рака.

Концептуально эта стратегия лечению существовала еще с конца 1800-х годов, но тогда ее заклеймили как «неэффективную». Скоро лучевая терапия и химиотерапия стали золотыми стандартами лечения многих видов рака, воцарившись в онкологии на десятки лет.

В настоящее время иммунотерапия является одним из наиболее изученных методов, которые могут дополнить химиотерапию в плане комплексного лечения. Она базируется на активации иммунных механизмов для нацеливания и уничтожения злокачественных клеток.

Тем не менее, пациенты, которых лечат иммунотерапией, демонстрируют различную частоту ответа, даже в когортах с опухолевыми заболеваниями одинаковой злокачественности.

Почему эффективность иммунотерапии так непредсказуема?

Ученые связывают это со специфичностью иммунного ответа, преодолением механизмов устойчивости опухолевых клеток и обеспечением доступа иммунных клеток непосредственно к опухоли.

Существует несколько способов улучшения показателей ответа. Помимо прочего, к ним относят поиск селективных биомаркеров и ингибиторов иммунных контрольных точек.

Кроме того, лучшие прогностические инструменты и анализы помогают идентифицировать больных, которые смогли бы получить максимальную пользу от инновационного лечения.

Сегодня мы рассмотрим конкретные виды иммунотерапии, их клеточные и молекулярные мишени, механизмы действия. Мы остановимся на причинах, по которым эффективность нового лечения трудно предсказуема и остается далекой от желаемых показателей.

Как рак уклоняется от иммунной системы?
Наш природный противоопухолевый иммунитет предназначен для раннего выявления и уничтожения всех злокачественных клеток, которые экспрессируют ассоциированные с опухолью антигены (ТАА). TAA представлены в комплексе с человеческими лейкоцитарными антигенами (HLA) на поверхности раковых клеток.

Сложная система взаимодействий, включающая дендритные клетки, плазматические клетки, макрофаги, цитокины, антитела и хелперные Т-клетки, работает сообща, как единая система для предотвращения развития рака.

Чтобы вызвать противоопухолевый ответ, TAA презентируются дендритными клетками (DC) в контексте молекул HLA класса I для активации цитотоксических Т-клеток (CTL), а также в контексте молекул HLA класса II для активации CD4+ хелперных T-клеток.

Активированные CD4+ Th1 и Th2 хелперные клетки секретируют интерлейкин-2 (IL2) и интерфероны (IFN), которые участвуют в активации цитотоксических Т-клеток. Цитокины, необходимые для активации и ответе цитотоксических клеток на опухоль, в основном вырабатываются лимфоцитами типа Th2.

Чтобы CTL идентифицировали опухолевые клетки, они должны экспрессировать TAA на молекулах HLA класса I, которые первоначально генерировали специфичность CTL — это представляет дополнительную сложность для проведения иммунотерапии.

Во время развития опухоли генетические мутации могут приводить к появлению неоантигенов, которые распознаются иммунной системой.

Однако, как только злокачественные клетки обнаружены, они способны уклониться от иммунной системы, отключив антигены путем индукции иммунной толерантности.

Уклонение раковых клеток от иммунного ответа может происходить, когда опухоль использует специфические вещества из собственного микроокружения.

Благодаря высокой мутагенной активности и способности к выживанию раковые клетки используют сразу несколько механизмов для уклонения от иммунного ответа хозяина. Они способны восстановить свой рост и продолжить прогрессировать после терапии.

Несмотря на обширный набор механизмов уклонения от иммунного ответа, сегодня лишь несколько из них можно использовать для борьбы с прогрессированием болезни в реальных клинических условиях.

Основные тактики уклонения рака от иммунной системы:

• Активация лигандов рецепторов контрольных точек, которые препятствуют проникновению опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TIL) в массу.
• Активация подавляющих иммунитет клеток, включая регуляторные T-клетки.
• Усиление продукции супрессивных цитокинов, таких, как IL-10 и TGF-β.
• Подавление звеньев системы презентирования антигена и др.

Создание уникального микроокружения опухоли (TME) позволяет опухоли не только развиваться, но и отвлекать компоненты иммунной системы. TME действует как клеточные барьеры, предотвращая инфильтрацию противоопухолевыми иммунными клетками в дополнение к дальнейшему стимулированию опухолевого роста.

Развитие толстого и плотного стромального слоя, окружающего опухолевую массу, создает дополнительный физический барьер. Этот барьер характеризуется несколькими признаками, которые способствуют росту рака, включая гипоксическую среду и аномальную неоваскуляризацию (развитие сети кровеносных сосудов).

Стромальный слой предотвращает проникновение иммунных клеток в опухолевую массу и создает кровеносные сосуды, позволяющие клеткам метастазировать в отдаленные органы.

После обнаружения опухоли могут обманывать иммунную систему до тех пор, пока эти природные механизмы не будут преодолены — это делается с помощью иммунотерапии.

medbe.ru