Наследственность и морфофункциональные проявления процесса старения

Наследственность и морфофункциональные проявления процесса старения
Поседение является одним из наиболее демонстративных следствий старения. Гедда и Бренци (Gedda, Brenci, 1978) установили, что корреляция возраста, в котором наблюдаются первые седые волосы, у монозиготных близнецов равна 0.96, у дизиготных — 0.73.

Соответствующие расчеты позволили авторам определить коэффициент наследования этого признака, равно как и некоторых других проявлений старости: первые седые волосы — 0.85, утрата первого постоянного зуба — 0.36, наступление менопаузы — 0.79.

Свидетельствуют ли эти данные о генетической детерминации темпа старения?

Если да, то каков суммарный вклад наследственных факторов в его индивидуальные вариации?

На эти вопросы нельзя ответить однозначно. Старение характеризуется большим числом фенотипических проявлений, и генетический анализ каждого из них почти ничего не дает для суждения о степени генетической детерминации процесса в целом. Можно предположить, что старение не является унитарным процессом и складывается из многих идущих параллельно, но независимых изменений.

В этом случае поиски единого показателя степени постарения и оценка его зависимости от наследственных факторов не имеют биологического обоснования. Можно, однако, предположить, что старение является единым процессом, по-разному проявляющим себя в отношении различных органов или функций.

В таком случае можно считать целесообразным разработку методов интегральной оценки степени постарения, т. е. биологического возраста. При таком подходе оценку наследственных влияний на биологический возраст, темп его изменений, его сопряженность с патологией можно считать одной из главных задач геронтологической генетики. В литературе нет данных, которые позволили бы сделать обоснованный выбор одного из двух подходов.

Представляет интерес работа Соколова (1935), проведшего сопоставление между семейным анамнезом и биологическим возрастом пожилых женщин. Полученные материалы свидетельствуют о влиянии семейного долголетия на темп старения, который оценивался по соотношению между биологическим и календарным возрастом.

С другой стороны, факторный анализ взаимосвязей между отдельными показателями старения позволил прийти к заключению, что семейное долголетие ассоциируется с некоторыми конституциональными особенностями индивидуума (лептосомное эктоморфное телосложение, шизотимические черты психического склада) и не оказывает влияния на те признаки, динамика которых характеризует старение (Jalavisto, Makkonen, 1963). В свете этих данных скорее с влиянием на исходную жизнеспособность, а не с темпом ее возрастных изменений (темпом старения) можно связать сопряженность между семейным долголетием и продолжительностью жизни.

Не отвергая традиционного анализа наследственных влияний на отдельные признаки старения и старости, по-видимому, можно считать практически целесообразным (хотя и не имеющим пока однозначного теоретического обоснования) изучение соотношений между наследственностью и интегральным показателем биологического возраста.

Наследственность и возрастная патология
Сопряженность между старением и болезнями имеет в своей основе различные патогенетические и наследственные механизмы. Во-первых, можно говорить о параллельном, но независимом развитии старения и болезней. Так, инкубационный период действия какого-либо канцерогена может продолжаться многие годы, и опухоль появится у старого человека не потому, что он стар, а потому, что он долго живет.

При умозрительной допустимости такого механизма трудно предположить, чтобы он существовал в чистом виде. Так, возникновение опухоли обусловлено не только повреждением клетки, но и нарушением иммунологического надзора, которое в свою очередь связано со старением.

Весьма вероятно, что генетические особенности, определяющие устойчивость индивидуума к экзогенным вредностям, играют определенную роль в развитии возрастной патологии. Во-вторых, старение и болезнь могут представлять собой единый патологический процесс, как это бывает при наследственных синдромах преждевременного старения (прогериях).

Например, синдром Гетчинсона—Гилфорда (собственно прогерия) включает такие характерные симптомы старения, как поседение, облысение, морщинистость кожи, гиперхолестеринемия, атеросклероз, гипертензия, инфаркт миокарда, причем все они появляются в детском возрасте (средняя продолжительность жизни больных — около 13 лет, максимальная — менее 39 лет).

Тем не менее нет доказательств того, что прогерии и нормальное старение являются следствием раннего (в первом случае) или своевременного (во втором) включения одной и той же генетической программы. Многие признаки старения отсутствуют при прогериях и наоборот.

Так, на поверхности фибробластов при синдроме Гетчинсона—Гилфорда не выявляются антигены HLA, что не имеет места при естественном старении. С другой стороны, значительное накопление в нервных клетках липофусцина, характерное для естественного старения, отсутствует при прогериях (West, 1979).

Таким образом, прогерии — это наследственные заболевания, при которых получают резкое выражение один или несколько симптомов естественного старения. В частности, синдром Гетчинсона—Гилфорда связан с системным поражением производных мезодермы и, следовательно, может рассматриваться как биологическая модель поражения мезодермальных структур при естественном старении.

В-третьих, старение может быть фактором, способствующим клинической манифестации болезни, но не являющимся ее единственной причиной. Многие «патологические» гены, оставаясь безвредными в молодом и зрелом возрасте, проявляют свое действие в организме старых людей. Так, хорея Гентингтона дебютирует, как правило, между 40 и 45 годами, пресенильная деменция (болезнь Альцгеймера) — между 50 и 55.

По-видимому, старение ослабляет те же метаболические или регуляторные процессы, на которые действует и «патологический» ген.

В свою очередь такой ген резко усиливает один из механизмов естественного старения, как это имеет место и при прогериях.

Создается цепочка: старение -> болезнь -> старение, ведущая к ранней смерти.

В случае болезни Альцгеймера основой для развития «цепной реакции» такого рода является накопление липофусцина в нейронах и детенерация последних.

Болезнь Альцгеймера и другие такого типа заболевания можно назвать парциальными прогериями. Согласно подсчетам Мартина (Martin, 1979), из 2336 известных к 1975 г. генов, вызывающих наследственные заболевания человека, 162 (т. е. 7%) определяют развитие парциальных прогерии различного типа.

Это создает обширный биологический полигон для изучения механизмов естественного старения, разделенных на относительно простые генетические компоненты. В-четвертых, старение может стать непосредственной причиной, патогенетической платформой болезни.

Значительная индивидуальная вариабельность тяжести возрастных заболеваний, их комбинаций, существование признаков старения, не имеющих характера клинической патологии (таких как поседение или облысение), позволяют некоторым авторам говорить о существовании так называемого «физиологического» старения, течение которого часто, но не обязательно «искажается» присоединяющимися болезнями.

Такая точка зрения восходит к неправильно понятым высказываниям Мечникова. Между тем сам автор концепции о «физиологическом» старении на последней странице «Этюдов оптимизма» писал: «Говоря о нормальном цикле или физиологической старости, я употреблял слова эти исключительно в смысле нормальных или физиологических явлений по отношению к нашему, человеческому идеалу. Мне казалось проще сказать «нормальный» или «физиологический», чем «соответствующий идеалу людей». Я так мало убежден в существовании каких-нибудь предначертаний природы для превращения наших бедствий в блага и дисгармоний в гармонии, что нисколько не дивился бы, если бы этот идеал никогда не был достигнут» (Мечников, 1964, с. 292).

Множественная патология у старых животных при идеальных условиях содержания (что исключает болезнетворные внешние влияния), наблюдающаяся также при изучении генетически чистых линий (что исключает индивидуальные наследственные различия), позволяет прийти к заключению, согласно которому развитие болезни является составной частью старения, отражением его истинной сути (Hollander, 1979).

Разумеется, генетический полиморфизм популяции человека накладывает отпечаток на сопряженность между старением и болезнями, затрудняет изучение этой сопряженности, но не изменяет ее фундаментального характера.

В медико-генетическом плане следует отметить несколько особенностей, присущих возрастной патологии. Одна из них — существование болезней, близких, но не тождественных некоторым заболеваниям молодого и зрелого возраста.

Таковы систолическая (атеросклеротическая) гипертензия, диабет пожилых, атеросклеротический паркинсонизм, являющиеся аналогами гипертонической болезни, классического сахарного диабета, болезни Паркинсона. В основе развития этих клинически сходных болезней могут лежать разные наследственные факторы.

medbe.ru