Старение половых желез: механизм климакса

Кардинальным для понимания механизма климакса является вопрос: сохраняется ли вся система регуляции овариального цикла стабильной на протяжении 40 лет ее функционирования или в самом репродуктивном гомеостате происходят определенные сдвиги, обусловливающие наступление менопаузы?

В этом отношении прежде всего обращает на себя внимание возрастное повышение уровня гонадотропинов: в период от 20 до 40 лет, т. е. еще при правильном менструальном цикле, суточная экскреция с мочой суммарных гонадотропинов (фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ)) увеличивается почти в 4 раза.

Хотя повышение экскреции гонадотропинов начинается в период, когда еще не наблюдается снижения в крови уровня эстрогенов, продукция последних постепенно снижается по мере увеличения возраста, особенно с 40 лет и резко уменьшается в постменопаузальном периоде (Brown et al., 1959; Baird, Guevara, 1969).

Поэтому столь же принципиальным является вопрос: связан ли механизм климакса с периферическим типом гомеостатической недостаточности, подобно тому как это наблюдается при кастрации, или, наоборот, первично возникают гипоталамические изменения, вызывающие, в частности, повышение секреции гонадотропинов и в конечном итоге выключение циклической деятельности яичников?

Ряд косвенных доводов в пользу первичной роли гипоталамических изменений в механизме климакса или точнее климактерического невроза был приведен Барановым и Дильманом (1949). В дальнейшем было высказано предположение, что возрастное повышение секреции ФСГ начинается до того, как уменьшается продукция эстрогенов, и что это является показателем первичности гипоталамических изменений в механизме климакса (Дильман, 1958).

В конечном итоге предложена модель механизма климакса (Дильман, 1961, 1974, 1981). В соответствии с этой моделью то повышение гипоталамического порога в тоническом центре, которое обеспечивает включение репродуктивной функции, не прекращается и после установления овариального цикла.

Это приводит вследствие ослабления механизма отрицательной обратной связи к возрастному повышению секреции гонадотропинов, что отчетливо уже улавливается между 20—29-м и 30—39-м годами. Повышение порога чувствительности гипоталамо-гипофизарного комплекса к ингибирующему действию эстрогенов было показано как в эксперименте (Дильман, Анисимов, 1979), так и у менопаузальных женщин (Isaaks, Havard, 1978; Mills, Mahesh, 1978).

Увеличение концентрации гонадотропинов в крови приводит к избыточной стимуляции яичников и, в частности, к гиперплазии интерстициальной ткани. Повышение стимуляции яичников гонадотропинами должно приводить к увеличению продукции эстрогенов.

Однако если функция яичников оценивается на основании определения классических эстрогенов, главным образом эстрадиола, то такое повышение не обнаруживается. Для объяснения этого противоречия было выдвинуто представление о возникновении качественного сдвига в деятельности яичников, подвергающихся интенсивной стимуляции гонадотропинами, преимущественно ФСГ (Дильман, 1968).

Согласно этому представлению, возрастное повышение концентрации в крови ФСГ вызывает повреждение гранулезной ткани, тогда как увеличение уровня в крови ЛГ — гиперплазию интерстициальной ткани яичников. Это приводит к изменению пути синтеза половых гормонов, так как предшественники эстрогенов возникают в интерстициальной ткани, но процессы, происходящие в гранулезной ткани, обеспечивают превращение андрогенов в эстрогены.

Поэтому было высказано предположение, что в репродуктивном периоде по мере увеличения возраста яичники начинают продуцировать вместо эстрадиола другие эстрогеноподобные стероиды, обозначенные как неклассические эстрогены или неклассические фенолстероиды, причем в менопаузе яичниками уже «вырабатываются в основном неклассические фенолстероиды» (Дильман, 1968).

Таким образом, по мере старения параллельно увеличению уровня в крови гонадотропинов происходит увеличение экскреции неклассических фенолстероидов. Это компенсаторное усиление деятельности яичников в ответ на повышение секреции гонадотропинов является следствием возрастного повышения порога чувствительности к регулирущим сигналам на уровне тонического центра.

В свою очередь компенсаторное усиление продукции неклассических эстрогенов играет очень важную роль в дальнейшем механизме климакса. В соответствии с рассматриваемой моделью климакса повышение гипоталамического порога чувствительности возникает после включения репродуктивной функции не только в тоническом, но и в циклическом центре (это предположение было в дальнейшем подтверждено экспериментально) (Lu et al., 1977).

Учитывая, что в механизме овуляции существенное значение имеет действие эстрогенов на циклический центр по механизму положительной обратной связи, естественно было предположить, что прекращение овуляции должно возникать тогда, когда компенсаторное усиление гормональной деятельности яичников окажется недостаточным для преодоления возникающей резистентности циклического центра.

В свете этого предположения частое возникновение фолликулярных кист в пременопаузальном периоде (что соответствует фолликулярной фазе климакса по Цондеку) является показателем недостаточной компенсации гипоталамических сдвигов, несмотря на повышение уровня половых гормонов, тогда как возрастное укорочение фолликулярной фазы цикла, наблюдаемое в процессе нормального старения, отражает избыточность компенсации, обеспечивающей высокую продукцию эстрогенов и тем самым интенсификацию механизма овуляции.

В 18—30 лет продолжительность фолликулиновой фазы цикла составляет 16.9±3.7 дня, в 40—41 год — 10.4±2.9 дня и в 46—51 год — 8.2±2.8 дня. При этом продолжительность лютеиновой фазы практически не меняется (Korenman, Sherman, 1976). В настоящее время известно, что по мере увеличения возраста происходит уменьшение продукции эстрона и эстрадиола в яичниках, однако увеличивается биотрансформация в эстрон андрогенного предшественника женских половых гормонов — андростендиона, который синтезируется как интерстициальной тканью яичников, так и корой надпочечников.

Биотрансформация андростендиона происходит преимущественно в жировой ткани под влиянием фермента ароматазы, чем, в частности, объясняется повышение продукции эстрогенов у менопаузальных женщин параллельно увеличению массы тела. Однако до сих пор остается невыясненным, трансформируется ли андростендион также в другие эстрогеноподобные стероиды, т. е. в неклассические фенолстероиды, или они появляются в организме вследствие дальнейшего метаболизма эстрона.

Согласно излагаемой модели, ключевыми являются 2 фактора в механизме климакса:

1) возрастное повышение гипоталамического порога чувствительности к действию эстрогенов по механизму положительной обратной связи на уровне циклического центра;
2) компенсаторное повышение уровня эстрогенных гормонов.

Соответственно, чем более значительно выражено это компенсаторное усиление, тем более длительным является репродуктивный период, но тем более значительной эстрогенной гиперстимуляции подвергаются ткани репродуктивной системы. Это представление дает приемлемое объяснение возрастному нарастанию частоты рака в репродуктивных эстрогеннозависимых тканях, несмотря на возрастное снижение секреции эстрона и эстрадиола, т. е. классических эстрогенов.

Наконец, указанная модель позволила объяснить единым механизмом как возрастное включение, так и выключение репродуктивной функции в женском организме. В пользу гипоталамического механизма возрастного выключения репродуктивной функции в дальнейшем различными исследователями были получены убедительные данные.

В частности, было показано, что трансплантация молодым кастрированным крысам яичников, взятых у старых крыс с постоянным эструсом, приводит к восстановлению функции яичников. Напротив, яичники молодых животных репродуктивного возраста прекращают циклическое функционирование после трансплантации их овариэктомированным старым крысам (Kushima et al., 1961; Aschheim, 1965).

Кроме того, восстановление эстральной функции у крыс было получено с помощью предшественника дофамина L-ДОФА (Quadri et al., 1973), эпифизарпого полипептидного экстракта (Дильман, Анисимов, 1979) и прогестерона (Баранов и др., 1974). Что касается самого механизма повышения гипоталамического порога, то в настоящее время установлено влияние по крайней мере следующих факторов: снижение уровня биогенных аминов в гипоталамусе, снижение функции эпифиза и увеличение массы жира в теле (Дильман, Анисимов, 1979).

Функция менопаузального яичника
Как было отмечено выше, точка зрения, согласно которой в основе механизма климакса лежат гипоталамические изменения, в настоящее время является весьма убедительной. Вместе с тем не вызывает никаких сомнений, что еще в репродуктивном периоде по мере увеличения возраста начинается снижение продукции яичниками классических эстрогенов, а в дальнейшем и сами яичники претерпевают атрофические изменения, проявляющиеся уменьшением массы яичников и дегенерацией (атрезией) фолликулов.

Соответственно по мере старения происходит снижение продукции эстрогенных гормонов, главным образом эстрадиола, в результате чего основным гормоном менопаузального периода становится эстрон. Суточная продукция эстрадиола в менопаузе составляет 6 мкг (22 нмоль) (в пременопаузе она равна 80—500 мкг, или 294—1835 нмоль), эстрона — 40 мкг (148 нмоль) и андростендиона — 1300 мкг (4507 нмоль) (Longcope, 1971). Однако примерно 98% эстрона синтезируется не в яичниках, а появляется в результате внеяичниковой биотрансформации андростендиона.

В свою очередь яичники в менопаузе продуцируют главным образом андрогеноподобные гормоны: андростендион, дегидроэпиандростерон и тестостерон. Скорость метаболического превращения андростендиона зависит от многих факторов, в частности от степени ожирения, возраста, функции печени и щитовидной железы.

Вместе с тем следует отметить, что до сих пор не изучена величина биотрансформации андрогеноподобных предшественников в неклассические фенолстероиды, хотя многие данные свидетельствуют в пользу того, что в менопаузальном периоде продолжается продукция неклассических фенолстероидов.

В частности, в ряде случаев удаление менопаузального яичника приводит к значительному повышению экскреции гонадотропинов, хотя экскреция классических эстрогенов, включая эстрон, при этом не снижается (Дильман, 1968). Если учесть гипоталамический механизм климакса, то остается неясной причина снижения функциональной активности яичников в менопаузе.

Принято считать, что по мере старения яичники становятся все менее чувствительными к гонадотропной стимуляции. Поэтому, хотя уровень гонадотропинов в менопаузе возрастает в несколько раз, полагают, что этого повышения все же недостаточно для преодоления возрастной резистентности яичников.

Однако вполне допустимо и полностью противоположное объяснение, согласно которому повышение концентрации гонадотропинов в крови приводит к снижению числа гонадотропных рецепторов в яичниках в соответствии с общим механизмом обратной связи между концентрацией гормонов в крови и числом его рецепторов (Mills, Mahesh, 1978).

Иными словами, само повышение уровня в крови гонадотропинов, первично обусловленное гипоталамическими сдвигами, вызывает снижение продукции классических эстрогенов, что вносит дополнительный вклад в механизм климакса.

В пользу этого предположения свидетельствуют данные о восстановлении у части женщин в пременопаузальном периоде ритмической функции яичников после 5— 6 курсов циклического применения эстрогенов и прогестинов, которые обеспечивают снижение уровня гонадотропинов в крови.

Возрастные изменения гормональной функции половых желез у мужчин и мужской климакс
В мужском организме репродуктивная система функционирует в нециклическом, постоянном режиме. Ранее уже рассматривалось биологическое значение этого явления, позволяющего преодолевать ограничения, связанные с циклическим функционированием женской репродуктивной системы (Дильман, 1974).

Постоянный тип функционирования мужских половых желез определяется состоянием гипоталамуса, который через ЛГ/ ФСГ-РФ контролирует секрецию ЛГ к ФСГ. Синтез и секреция тестикулярных андрогенов регулируются ЛГ, тогда как сперматогенез — ФСГ. Продукция тестостерона и секреция ЛГ/ФСГ-РФ саморегулируются по механизму отрицательной обратной связи.

Секреция ФСГ, тестостерона и кортизола в мужском организме имеет характерный суточный ритм, тогда как продукция ЛГ, контролирующего продукцию тестостерона, не меняется на протяжении суток. До настоящего времени окончательно не уточнен механизм саморегуляции в оси гипоталамус—ФСГ—сперматогенез, хотя ранее основное значение придавалось эстрогенам и Х-фактору (или ингибину).

Неизвестно также, может ли ФСГ без участия тестостерона стимулировать процесс сперматогенеза. В нормальном мужском организме 95% всего тестостерона продуцируется семенниками (Lipsett, 1970). Хотя тестостерон является основным мужским половым гормоном, однако активным андрогеном, действующим в большинстве тропных тканей, является дигидротестостерон.

Возрастное включение мужской репродуктивной системы осуществляется механизмом, аналогичным тому, который функционирует в женском организме. Об этом косвенно свидетельствуют данные о постепенном возрастном нарастании уровня ЛГ и ФСГ в крови до периода полового созревания (табл. 46), а также данные по торможению секреции гонадотропинов у лиц различного возраста: например, необходимая для этого доза кломифен-цитрата возрастает с 1 мг в день до 5 мг в период полового созревания и доходит до 500 мг у взрослых мужчин (Kulin et al., 1969).

medbe.ru