Атеросклероз
На Гордоновской конференции по атеросклерозу обсуждались сложные процессы, ведущие от повышенного содержания холестерина в крови к образованию жирсодержащих бляшек в артериях (атеросклерозу), диагностируемой ишемической болезни сердца и, в конце концов, к инфаркту.

Специалисты в этой области считали лизосомальную недостаточность центральным среди молекулярных обстоятельств, лежащих в основе образования атеросклеротических бляшек.

Но они даже не упоминали липофусцин.

Обычно пораженные атеросклерозом артерии зрительно представляют себе как засорившиеся водопроводные трубы. Жирный материал, будь то сало от ветчины или холестерин крови, пристает к внутренней поверхности трубы (артерии), и постепенно образуются закупоривающие скопления, мешающие току жидкости - воды, стекающей из раковины, где моют посуду, или крови в артериях. На самом деле то, что происходит в сосудах, гораздо сложнее этой простой картины. Атеросклероз начинается с микроскопических дефектов стенки кровеносных сосудов, повреждение которой может быть обусловлено многими различными факторами, включая трение со стороны протекающей крови, высокое кровяное давление, инфекцию и др.

Но чаще всего причиной является накопление наших старых знакомых - липопротеинов низкой плотности, склонных прилипать к сосудистой стенке. Организм реагирует на это повреждение, как на всякое другое: секретируются факторы воспаления, чтобы привлечь к месту повреждения клетки иммунной системы, называемые макрофагами, которые проникают в поврежденную ткань и очищают ее от погибших клеток и прочих остатков, способствуя заживлению.

Холестерин, несмотря на свою плохую репутацию, необходим организму, так как служит важным компонентом клеточных мембран. А частицы липопротеидов низкой плотности (LDL) в крови являются переносчиками холестерина, доставляя его нуждающимся в том клеткам, которые имеют специализированные рецепторы для холестерина, обеспечивающие его поступление внутрь клеток, где он используется по назначению.

На своем пути к этим клеткам частицы LDL проходят через сосудистую стенку, которая в норме не чинит им препятствий, и проникают в окружающие сосуды ткани. Но когда холестерин химически модифицирован в результате, например, свободнорадикальной атаки (окисленные LDL) или взаимодействия с сахарами крови (гликозилированные липопротеиды низкой плотности), его молекулы приобретают склонность слипаться, становясь менее подвижными. Поскольку свободные радикалы являются неизбежным побочным продуктом, а содержащиеся в крови сахара - необходимым исходным материалом в большинстве основных процессов обмена веществ, они присутствуют повсюду в организме.

Соответственно, частицы LDL постоянно подвергаются их разрушительному химическому воздействию. Кроме того, ферменты, предназначенные для привлечения клеток иммунной системы при повреждении сосудистой стенки, тоже действуют на холестерин так, что он становится вредоносным.

По этой главной причине высокое содержание холестерина в крови вредно. Чем его концентрация больше, тем больше он контактирует с повреждающими агентами, тем больше вредного модифицированного холестерина циркулирует в организме. Таким образом, когда привлеченные соответствующим сигналом макрофаги прибывают в участок воспаления, там их ждет масса материала, подлежащего ликвидации. Поначалу эти клетки вполне справляются с тем, что поглощают, и успешно ликвидируют остатки погибших клеток и другой ненужный материал. Но когда в уже ослабленных кровеносных сосудах продолжается вредное воздействие высоких уровней холестерина, сигнальных веществ воспаления, производимых при избытке жировых запасов в теле, или токсичных веществ, образующихся при табакокурении, макрофаги находятся в данном участке все дольше.

По мере того, как макрофаги поглощают все больше и больше отходов, особенно избыточное количество модифицированных липопротеидов низкой плотности, они все хуже успевают справиться с объемом работы, который все возрастает. Все больше отходов не перерабатывается, а накапливается в лизосомах макрофагов или, что не лучше, извергается из лизосом необезвреженным, образуя капли модифицированного холестерина в цитоплазме макрофагов.

Все это продолжается, и макрофаги приходят в такое состояние, в каком был мистер Креозот из скетча "Смысл жизни" популярной группы "Монти Пайтон". Если вы видели этот ролик, то наверняка помните сцену в изысканном французском ресторане, куда Креозот явился уже наевшимся до тошноты, но метрдотель (Джон Клиз) настойчиво угощает его устрицами, паштетом из гусиной печенки, черной икрой, яйцами-пашот, соусом с трюфелями, анчоусами, беконом и сливками.

За едой Креозоту все хуже и хуже, и когда он, в конце концов, собирает всю волю в кулак, чтобы прекратить есть, его упрашивают напоследок взять одну тоненькую "послеобеденную" мятную пастилку. Креозот безвольно ее проглатывает, его лицо искажается ужасом, и он буквально взрывается всем съеденным, которое живописно покрывает окружающих, официантов и клиентов без разбора.

Можете представить себе, что кровеносные сосуды, подобно тому ресторану, принимают неиссякающий поток посетителей вроде господина Креозота - макрофагов, прибывших попировать на продуктах модификации холестерина. Когда "ресторан" хотят закрыть, упорные посетители (макрофаги) не хотят уходить, продолжая набивать утробу (лизосомы) до тех пор, пока в нее уже не лезет, и это их, в конце концов, убивает, и ресторан (кровеносные сосуды) становится местом последнего успокоения.

Таково в сущности происхождение так называемых пенистых клеток, которые накапливаются в сосудистой стенке, образуя, когда их много, жировые полоски, заметные под микроскопом и в конце концов превращающиеся в полноценные нестабильные атеросклеротические бляшки - сложные по составу структуры с неровной поверхностью, располагающиеся преимущественно в местах повреждений сосудов и содержащие свернувшуюся кровь, сигнализирующие о воспалении вещества и мертвые пенистые клетки.

Когда в сосудах появляются такие образования, жизнь человека следует считать в опасности. Рано или поздно под действием внутреннего или внешнего давления атеросклеротическая бляшка разрывается, а ее содержимое попадает в кровоток. Содержимое это не жидкое - оно представляет собой массу полутвердых кусочков, которые из места своего появления в относительно крупных артериях быстро уносятся током крови во все более и более мелкие сосуды. А там они прилипают, блокируя течение крови, иногда в сердце (сердечный приступ, инфаркт), иногда в мозгу (инсульт).

Теперь понятно, что дисфункция лизосом - ключевой этап в превращении нормальной ткани кровеносных сосудов в "мину замедленного действия". Это, вообще-то, всем известно, но, к сожалению, большинство тех, кто ведет исследования в данной области, придерживаются традиционного превентивного подхода к борьбе с атеросклерозом.

Существующими средствами против атеросклероза пытаются предотвратить перегрузку макрофагов путем снижения уровня холестерина в крови либо путем сокращения контактирования липопротеидов низкой плотности с метаболически активными агентами, содержащимися в крови (сахарами; ферментами, участвующими в воспалении; свободными радикалами). Разрабатываются препараты, решающие проблему с другого бока: они усиливают транспортировку холестерина из крови, клеток или органов, чтобы он не успевал оказать свое вредное действие.

Тем временем, помимо разработки лекарств, ведутся фундаментальные исследования и немало усилий тратится на выяснение точных причин несостоятельности лизосом в макрофагах в расчете на то, чтобы создать лекарственные препараты, вмешивающиеся в соответствующие стадии метаболического пути. Увы, имеющиеся данные не очень согласуются между собой и их можно интерпретировать по-разному, что во многом затрудняет разработку методов лечения атеросклероза, основанных на этой идее.

Так, в центре внимания ряда исследователей находится тот факт, что "в пробирке" окисленный холестерин так сильно подавляет необходимый процесс деэтерификации нормального (немодифицированного) холестерина в лизосомах, что создается его "мертвый" запас. Высказывалось также предположение, что модифицированные LDL, подобно липофусцину, сами не поддаются деградации, снижая концентрацию факторов, нужных лизосомам для деградации других накапливающихся веществ. Есть также указания на то, что какой-то компонент в составе модифицированных липопротеидов низкой плотности (или какой-то побочный продукт их метаболических превращений) негативно влияет на функционирование лизосом.

Например, обнаружено (опять-таки "в пробирке"), что одна из форм окисленного холестерина, а именно 7-кетохолестерин, мешает активности связанной с мембраной АТР-азы. А когда этот фермент недостаточно активен, в лизосомах не достигается должный уровень кислотности, необходимый для нормального функционирования гидролаз. Поэтому есть мнение, что именно тут следует искать решение проблемы. Но есть и другая точка зрения: макрофаги просто поглощают слишком много LDL, абсолютный объем которых превышает способность этих клеток к их переработке; в таком случае при замедлении поступления липопротеидов низкой плотности в макрофаги замедлится и развитие патологии.

На сегодня неизвестно, какое предположение ближе к истине; и вряд ли удастся в скором времени прояснить ситуацию, поскольку условия, в которых ведутся исследования, существенно отличаются от физиологических. Пока ученые спорят, атеросклеротическое поражение сосудов остается ведущей причиной смерти в развитых странах. Другие расстройства, происходящие от недостаточной переработки холестерина, тоже можно отнести к широкому спектру связанных с возрастом заболеваний.

Было придумано решение, исключающее необходимость в детальном понимании запутанных метаболических путей на молекулярном уровне. Для этого решения не нужно подробно знать, чем вызвана лизосомальная недостаточность при атеросклерозе - оно предлагает путь очистки самих лизосом безотносительно к метаболическим причинам их перегрузки, причем результативность не зависит от конкретной причины исходной недостаточности.

Но прежде, чем поговорить об этом, давайте рассмотрим другую группу страшных патологических изменений при старении, в основе которых лежит дисфункция лизосом - одряхление мозга.
Нейродегенеративные заболевания
За исключением упоминавшегося выше инсульта, который представляет собой все же скорее внезапное травматическое поражение, нежели дегенеративный процесс, при всех основных дегенеративных заболеваниях нервной системы налицо свидетельства неадекватного функционирования лизосом.

В большинстве случаев наиболее очевидным показателем является присутствие скоплений определенного агрегированного материала в клетках мозга: тельца Леви при паркинсонизме и некоторых вариантах старческого слабоумия (а именно, при деменции с тельцами Леви); агрегированный хантингтин при болезни Хантингтона; нейрофибриллярные клубки из тау-белка при болезнях Нимана-Пика и Альцгеймера. Однако, поскольку все эти агрегаты находятся не внутри лизосом и не являются липофусцином, роль дисфункции лизосом при этих заболеваниях маскировалась. И опять-таки, если искать связь с липофусцином, можно пропустить нужные данные.

Но в некоторых случаях имеются более прямые свидетельства нарушений в ликвидации вредных отходов. Один из наиболее ярких примеров - болезнь Альцгеймера, при которой в мозгу существенно нарушено расщепление белков в иной, нелизосомной системе реутилизации отходов, а именно в протеасомах. У некоторых больных причиной расстройства, вероятно, являются мутации в гене, кодирующем белок убикилин, из-за которых он подавляет активность белка убикитина, отмечающего белки для расщепления в протеасомах. Как нейрофибриллярные клубки при болезни Альцгеймера, так и тельца Леви при паркинсонизме содержат убикитин, однако протеасомная система, судя по всему, не способна принимать в себя этот агрегированный материал.

medbe.ru