Таргетная терапия при раке желудка

Таргетная терапия рака желудка на поздних стадиях: эффективность, результаты клинических исследований, частота ответа и выживаемость — мировой опыт.

В последние годы усилия науки направлены на определение молекулярной гетерогенности опухолей желудка.

Некоторые таргетные препараты, нацеленные на аберрантные клеточные сигнальные пути, стали частью стандартного лечения рака желудка, тогда как другие продолжают изучаться на разных стадиях клинических испытаний.

Выявляя уникальные молекулярные структуры опухолей, мы откроем новые горизонты в персонализированном лечении рака желудка.

В этой статье приводится краткий обзор всех доступных в настоящее время таргетных препаратов при раке желудка.

Лечение рака желудка: ситуация и перспективы
Несмотря на снижение заболеваемости в последние десятилетия, рак желудка остается пятым наиболее часто встречающимся видом рака и третьей по значимости причиной смерти от рака во всем мире. Существуют значительные различия в географическом распределении рака желудка, причем эта неоплазия является наиболее распространенным злокачественным новообразованием в странах Восточной Азии, таких, как Япония.

В развитых странах заболеваемость опухолями кардии соответствует тенденции развития рака пищевода, тогда как опухоли дистального отдела демонстрируют явную тенденцию к снижению заболеваемости. Напротив, частота возникновения некардиальных новообразований остается высокой в Японии и других частях мира.

Существуют различия в факторах внешней среды: режим питания и потребление соли, распространенность инфекции Helicobacter pylori, вирулентность штаммов, а также факторы хозяина, которые определяют региональные различия в частоте возникновения рака желудка.

Данные из литературы, основанные на эпидемиологических исследования и клинических испытаниях, а также на моделях in vitro и in vivo, показали, что инфекция H. pylori является доказанным фактором риска возникновения рака некардиального отдела желудка.

Риск развития рака желудка оказался в 20 раз выше при наличии инфекции H. pylori.

Распространенность H. pylori демонстрирует значительную изменчивость, определяемую такими факторами, как географическое положение, возраст, этническая принадлежность и социально-экономические условия.

По этим причинам заболеваемость раком желудка обычно высока в развивающихся регионах, где инфекция H. pylori представляет важную проблему для общественного здравоохранения.

Его распространенность может демонстрировать изменчивость по регионам в пределах страны, между более многолюдным городским населением и сельским населением.

Было проведено множество исследований, подтвердивших, что эрадикация хеликобактер является наиболее эффективным подходом к профилактике рака желудка. Но важно помнить, что это вмешательство более эффективно у пациентов, у которых нет одновременно атрофического гастрита или интестинальной метаплазии слизистой.

В анализе шести исследований, включающих 6695 пациентов (большинство жители Азии), наблюдавшихся в течение 4-10 лет, Fuccio и соавторы показывают, что относительный риск развития рака желудка после эрадикации H. pylori составил 0,65 (95% ДИ: 0,43- 0,98).

De Vries и соавторы также подтвердили, что частота предраковых поражений желудка уменьшается.

Авторы пришли к выводу, что в развитых странах можно ожидать дальнейшего снижения заболеваемости раком желудка — как минимум на 24% в ближайшее десятилетие.

Исследование Lee показало, что искоренение инфекции H. pylori приводит к значительному снижению частоты атрофии желудка. Авторы рекомендуют этот метод для предотвращения рака желудка в популяциях с эндемической хеликобактерной инфекцией.

Обычно диагностика рака желудка задерживается из-за отсутствия ранних специфических симптомов. Большинство случаев диагностируются на поздних стадиях болезни, что ведет к низкой 5-летней выживаемости, с медианной выживаемостью менее 1 года при метастатической болезни.

Основываясь на имеющихся данных, касающихся прогностических факторов и ведения определенных видов рака желудка, существует настоятельная потребность в улучшении системы классификации TNM.

 

Сегодняшняя классификация TNM подчеркивает важность как глубины инвазии, так и количества вовлеченных в процесс локорегиональных лимфатических узлов в качестве прогностических факторов.

В настоящее время рак желудочно-пищеводного перехода классифицируется как рак пищевода из-за очевидного сходства.

Иногда трудно интерпретировать данные литературы и применять их, потому что многие клинические испытания рака желудка включают значительную долю опухолей желудочно-пищеводного перехода.

В то же время многие исследования рака пищевода также включают новообразования проксимальных отделов желудка.

Основой лечения рака желудка является хирургическая резекция с адъювантной химиотерапией или комбинированной химиолучевой терапией.

В последние годы показатель выживаемости показал лишь незначительное улучшение, несмотря на очевидный прогресс в диагностических методах, хирургических и химиотерапевтических подходах, открытие новых терапевтических средств и лечение больных раком желудка междисциплинарными группами врачей.

У пациентов с местно-распространенным или метастатическим раком желудка лечение основывается, главным образом, на химиотерапии, хотя результаты ограничиваются высокой степенью токсичности агрессивных схем. Это связано с использованием нескольких препаратов и плохим изначальным состоянием здоровья пациентов.

В таких случаях паллиативное лечение, к сожалению, является оптимальным вариантом.

Особенности таргетной терапии при раке желудка
Поскольку патогенез рака желудка охватывает множество различных генетических мутаций, а также эпигенетические изменения, дисфункцию клеточных сигнальных путей, в последние годы были предприняты многочисленные усилия по идентификации молекулярной гетерогенности опухолей.

Это разнообразие, отвечающее за процесс канцерогенеза, распространение и метастазирование опухолей, имеет решающее значение для выбора терапии.

Каждое молекулярные изменение вовлечено в ту или иную стадию заболевания. Современные таргетные препараты используют некоторые из этих аберрантных молекулярных сигнальных путей в качестве мишеней для вмешательств.

До настоящего времени в лечении рака желудка были предложены следующие группы таргетных препаратов.

Одни препараты уже одобрены, другие продолжают изучаться:

• Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста типа 2 (HER2).
• Ингибиторы тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR).
• Ингибиторы рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR).
• Ингибиторы инсулиноподобного фактора роста (IGF-1).
• Ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) / протеинкиназы B (Akt) / мишеней пути рапамицина (mTOR) у млекопитающих.
• Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов (FGFR).
• Ингибиторы PARP (поли(АДФ)-рибоза полимеразы).
• Селективные ингибиторы c-MET.
• Иммунотерапевтические агенты.

Далее мы кратко рассмотрим характеристики каждой группы и ее представителей.

Ингибиторы EGFR
Рецептор эпидермального фактора роста, или EGFR, представляет собой трансмембранный гликопротеин, сверхэкспрессируемый при некоторых желудочно-кишечных злокачественных новообразованиях.

Связывание лиганда с внеклеточным доменом рецептора определяет активацию EGFR и фосфорилирование внутриклеточной тирозинкиназы, что приводит к активации Ras / Raf / митоген-активируемой протеинкиназы или пути Akt / mTOR.

 

Сверхэкспрессия EGFR обнаруживается в 30-50% опухолей желудочно-пищеводного перехода, связанных с более агрессивной гистологией и поздней стадией. При раке желудка EGFR экспрессируется на относительно высоком уровне, тогда как частота мутаций KRAS значительно ниже, чем при колоректальном раке (4,2%).

Ингибирование EGFR может быть осуществлено с помощью моноклональных антител (цетуксимаба и панитумумаба) или ингибиторов тирозинкиназы (гефитиниба, эрлотиниба).

Ингибиторы тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER2:

• Трастузумаб (моноклональное антитело): одобрен FDA в 2010 году для лечения HER2-положительного метастатического рака желудка. Преимущество заключается в повышении общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания, характерна высокая частота объективного ответа.
• Пертузумаб (моноклональное антитело второго поколения): продолжает изучаться.
• Трастузумаб эмтанзин (конъюгат mAb с лекарством): продолжает изучаться.
• Лапатиниб (ингибитор тирозинкиназы): продолжает изучаться в качестве терапии первой и второй линии на поздних стадиях заболевания.

Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста типа 2 (EGFR):

• Цетуксимаб (моноклональное антитело): не демонстрирует эффективности в качестве терапии первой линии, уменьшает токсичность в составе терапии второй линии.
• Панитумумаб (гуманизированное моноклональное антитело): польза не доказана.
• Нимотузумаб (гуманизированное моноклональное антитело): многообещающие результаты в EGFR2+/3+ подгруппах, продолжает изучаться.
• Гефитиниб (ингибитор тирозинкиназы): не доказана польза при операбельном / распространенном и метастатическом раке, продолжает изучаться.
• Эрлотиниб (ингибитор тирозинкиназы): не доказана польза при местно-распространенном и метастатическом раке, продолжает изучаться.

Ингибиторы рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR)
Ангиогенез является ключевым фактором роста и распространения опухоли.

Важность ангиогенеза в росте и распространении опухолей была впервые доказана в 1971 году, когда Фолкман выдвинул гипотезу, согласно которой рост любых солидных опухолей и развитие метастазов зависят от образования новых кровеносных сосудов.

Развитие рака зависит от сосудов.

Выходя за пределы объема опухоли 2 мм³ раковые клетки начинают из-за гипоксии выделять широкий спектр проангиогенных факторов, чтобы питать рост и инвазию новообразования.

Чтобы поддерживать неограниченный рост, опухолевая ткань зависит от устойчивого образования кровеносных сосудов, обеспечивая оксигенацию и перфузию питательных веществ, а также устранение продуктов метаболизма.

В отличие от нормальной ткани, в которых ангиогенез строго контролируется, в опухолевой ткани ангиогенез оказался неконтролируемым и незрелым. Благодаря этому факту таргетные антиангиогенные препараты стали основной стратегией в лечении рака.

Dvorak впервые продемонстрировал связь между ангиогенезом опухоли и ростом проницаемости микрососудов, что привело к открытию фактора проницаемости сосудов. Последний впоследствии был идентифицирован Ferrara и соавторами как специфический индуктор ангиогенеза, известный как VEGF.

VEGF является митогеном и стимулятором эндотелиальных клеток с ангиогенными эффектами in vivo. Его экспрессия коррелирует с ростом кровеносных сосудов во время ангиогенеза, включая ангиогенез в женских половых путях и развитие опухолей.

VEGF представляет собой гомодимерный белок 40-45 кДа, секретируемый широким разнообразием клеток и большинством опухолевых клеток, существующий в 5 различных изоморфных формах (VEGF-A, B, C, D и E), и представляющий два специфических рецептора в эндотелиальных клетках.

VEGF-A является важным медиатором физиологического и патологического ангиогенеза.

VEGF-C связан с Flt-4, который преимущественно экспрессируется лимфатическим эндотелием. VEGF представляет собой один из важнейших проангиогенных цитокинов опухоли. Экспрессия VEGF стимулируется гипоксией: она зачастую выше в непосредственной близости от некротизированных участков ткани.

medbe.ru