Иммунотерапия меланомы

Арсенал иммунотерапии меланомы включает анти-PD-1 и анти-CTLA-4 препараты, талимоген лахерпарепвек, адоптивную клеточную терапию и другие инструменты.

Иммунотерапия продолжает менять ландшафт современной онкологии.

Молекулярный механизм действия иммунотерапии основан на взаимодействии иммунной системы и специфических молекул, присутствующих на поверхности раковых клеток.

Вызванный иммунопрепаратами ответ против новообразований, как правило, опосредован цитотоксическими T-лимфоцитами.

Чтобы организм мог отреагировать против чужеродной клетки, необходимо сначала активировать «наивные» T-клетки.

Цитотоксический ответ может быть запущен с помощью двух сигналов:

• первичный сигнал опосредуется Т-клеточным рецептором (TCR), связанным со специфическим антигеном на антигенпрезентирующей клетке (АРС);
• вторичный сигнал основывается на взаимодействии между рецептором CD28 на поверхности лимфоцитов и CD80 / 86 на антигенпрезентирующей клетке.

Иммунные клетки должны также получать ингибирующие сигналы, которые защищают организм от аутоиммунных реакций, помогают контролировать воспаление и отвечают за толерантность материнского организма к клеткам плода.

До настоящего времени для лечения рака были одобрены многочисленные биологические препараты, включая ритуксимаб, трастузумаб, алемтузумаб и авелумаб.

Иммунотерапевтические агенты против PD-1 (ниволумаб, пембролизумаб) и анти-CTLA-4-антитело ипилимумаб стали первыми инструментами иммунотерапии при метастатической или неоперабельной меланоме. В постсоветских странах данные препараты доступны в качестве терапии первой или второй линии при прогрессирующей меланоме.

Иммунотерапия меланомы сегодня находится на этапе становления и приводит к постепенному улучшению выживаемости пациентов.

Результаты, представленные на последней встрече Американского общества клинической онкологии (ASCO), показали высокие показатели ответа на новые комбинации ингибиторов иммунных контрольных точек (анти-CTLA4 и анти-PD1) с различными типами иммунотерапии или таргетной терапией.

Сегодня в рамках многочисленных клинических испытаний продолжают изучаться различные комбинации, особенно для пациентов с меланомой, у которых заболевание прогрессировало на ингибиторах иммунных контрольных точек.

Добавление эпакадостата к пембролизумабу оказалось достаточно безопасным и эффективным (частота ответа 56%, 6% полных ремиссий), но не привело к ожидаемым результатам. Эффект зависел от присутствия белка PD-L1 в опухолях (частота ответа — 71% у пациентов с положительным статусом PD-L1 по сравнению с 29% у пациентов с отрицательным статусом PD-L1).

Последние данные, полученные в ходе клинических испытаний с участием пациентов, у которых на фоне иммунотерапии наблюдалось прогрессирование заболевания, показывает безопасность и эффективность ингибитора иммунной контрольной точки LAG-3 в комбинированной терапии с ниволумабом (55 участников).

Частота ответа в этой предварительно пролеченной группе достигла 12,5%.

Следующая комбинация онколитического вируса CVA21 с ипилимумабом, испытанная на группе 22 пациентов, продемонстрировала высокую частоту ответа, причем у 4 пациентов была отмечена полная ремиссия.

Многообещающей возможностью для пациентов с меланомой, ранее получавших ингибиторы иммунных контрольных точек, является энтиностат. Этот препарат в комбинации с пембролизумабом дает впечатляющую частоту ответа 31%.

Первой областью применения иммунотерапии стали почечно-клеточный рак и меланома. Болюсные инфузии интерлейкина-2 в высоких дозах (HD-IL-2) были одобрены FDA в 1998 году для лечения метастатической меланомы в связи с длительным ответом.

Тогда общая частота ответа (ORR) достигла 16% (полный ответ 6%, частичный ответ 10%), причем 60% полных респондеров демонстировали долговременные ответы, что указывает на возможность долгосрочного контроля микрометастатической меланомы с помощью HD IL-2.

Тем не менее, введение HD-IL-2 всегда требует госпитализации пациентов с интенсивным мониторингом. Применение этого препарата ограничено специализированными центрами с персоналом, который имеет достаточный опыт работы с данной схемой лечения.

Во время лечения интерлейкином пациенты подвергаются риску полиорганных осложнений, поэтому подходят только молодые пациенты без серьезных сопутствующих заболеваний.

Вторым препаратом, одобренным только для адъювантной терапии резецированной меланомы высокого риска, был интерферон альфа (INF-α, Интрон А).

У пациентов с метастатической меланомой INF-α демонстрирует высокую противоопухолевую активность при ORR 22% (полный ответ <4%). Следует отметить, что ответы преимущественно были ограничены пациентами с низкой опухолевой нагрузкой.

Побочные эффекты терапии интерфероном оказывают существенное влияние на качество жизни. Лихорадка, слабость, утомляемость, миалгия, аутоиммунные явления в ряде случаев вынуждают больных отказаться от терапии.

Пегилированный INF-α (Пегинтрон) обеспечивает нормальную переносимость при аналогичной эффективности у больных с метастатическим заболеванием.

Клиническая польза от болюсного IL-2 и / или INF-α предоставила «подтверждение концепции» для дальнейших исследований в области иммуноникологии и позволила иммунотерапии меланомы развиваться в течение последнего десятилетия.

Ингибиторы иммунных контрольных точек в лечении меланомы
Ниже приведены самые современные данные с теоретическим обоснованием клинического использования ингибиторов иммунных контрольных точек при меланоме.

 

Антитела против CTLA-4
В 1987 году Джеймс Эллисон идентифицировал антиген 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4), который предотвращал атаку Т-лимфоцитов на опухолевые клетки. Возникла идея, что блокада CTLA-4 позволит активировать иммунную систему против рака.

В 1996 году появились первые экспериментальные данные о противоопухолевой активности блокады молекул CTLA-4 у грызунов, что и позволило перевести новую молекулу в раннюю фазу клинических испытаний.

В 2010 году были представлены выдающиеся данные клинического испытания III фазы MDX010-20 о противоопухолевой активности ипилимумаба, и сразу после этого препарат был зарегистрирован для лечения прогрессирующей меланомы.

1-летняя и 2-летняя выживаемость пациентов была равна 46% и 24% для ипилимумаба, тогда как для контрольной группы эти показатели составили 25% и 14% соответственно.

Наиболее обширная группа была описана в статье Schadendorf et al. и включала 1861 случай из 2 испытаний III фазы, 8 из II фазы, еще 2 из обсервационных исследований, а также 2965 пациентов, получавших ипилимумаб в рамках программы расширенного доступа.

Период наблюдения достиг 10 лет. 3-летняя выживаемость достигла 21%, а после этого периода наблюдалось плато с вопросом безопасности, связанным с эффектом активации аутореактивных лимфоцитов. Последний отмечался у 18-23% пациентов.

Наиболее частыми явлениями были колит, поражения кожи и эндокринопатии.

Антитела против белка запрограммированной смерти-1 (PD-1)
Okazaki et al. обнаружили на Т-клетках молекулу, которая была названа белком запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1).

Спустя почти 20 лет было разработано антитело против PD-1.

Клинические данные позволяют говорить о том, что анти-PD1 иммуноглобулины наиболее эффективны при меланоме. В клиническом испытании CheckMate 066 препарат ниволумаб давали 210 пациентам с неоперабельной или метастатической меланомой.

1-летняя выживаемость достигала 72,9%, а медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) была равна 5,1 месяца.

В клиническом испытании KEYNOTE-006 сравнивался пембролизумаб, вводимый каждые 2 недели или 3 недели, с ипилимумабом — в 4 дозах каждые 3 недели. 1-летняя выживаемость достигла 74,1%, 68,4% и 58,2% в каждой группе соответственно.

Как ниволумаб, так и пембролизумаб продемонстрировали беспрецедентно высокую эффективность и значительно улучшили прогноз у пациентов с меланомой.

Последние данные свидетельствуют, что ответ на лечение является устойчивым даже после прекращения иммунотерапии. Отдаленные результаты испытания KEYNOTE-006 показали, что у 91% пациентов, которые закончили двухлетний протокол, рак не прогрессировал.

Как ниволумаб, так и пембролизумаб демонстрируют еще более предпочтительный профиль безопасности, чем ипилимумаб. Связанные с активацией иммунитета нежелательные явления в 3 или 4 степени (в соответствии с CTCAEv4) отмечены у 10–13% пациентов и были в большинстве случаев управляемыми системными кортикостероидами.

Клинические данные подтверждают, что ингибиторы иммунных контрольных точек демонстрируют особенно высокую активность ранее пролеченных пациентов с раком мочевого пузыря, меланомой и немелкоклеточным раком легкого.

Было высказано предположение, что ответ во время иммунотерапии зависит от количества так называемых неоантигенов — антигенов, представленных на раковых клетках, которые являются результатом опухолеспецифических мутаций.

 

Действительно, упомянутые выше новообразования характеризуются особенно большим количеством соматических мутаций (мутационная нагрузка опухоли).

Некоторые данные свидетельствуют, что даже среди меланомы существует корреляция между мутационной нагрузкой и степенью клинической пользы от иммунотерапии.

Комбинация анти-PD-1 и анти-CTLA-4
На основании результатов доклинических исследований доказано, что применение двух ингибиторов контрольной точки (анти-PD-1 и анти-CTLA-4) связано с повышенной инфильтрацией воспалительных клеток (Т-лимфоцитов) и значительно более высокой противоопухолевой эффективностью комбинированной терапии.

Результаты клинических испытаний Checkmate-069 и Checkmate-067 подтвердили, что комбинация обладает впечатляющей клинической противоопухолевой активностью.

В 2015 году результаты CheckMate 067, посвященного метастатической / неоперабельной меланоме, подтвердили явное преимущество комбинации ниволумаба и ипилимумаба по сравнению с монотерапией ингибиторами контрольных точек.

Самый высокий показатель ответа достигнут в комбинированной группе, но монотерапия с ниволумабом действовала лучше, чем один ипилимумаб; частота ответа составила 57,6, 43,7 и 19% соответственно. Более того, комбинация ингибиторов иммунных контрольных точек дала лучший из опубликованных к настоящему времени результат у пациентов с метастатической меланомой.

Медиана выживаемости без прогрессирования составляла 11,5 месяцев и была значительно больше, чем медиана для одного ипилимумаба — 2,9 месяца. Общая выживаемость также улучшилась при комбинированной терапии, и составляла 64% для комбинации против 59% для монотерапии ниволумабом и 45% для ипилимумаба.

Побочные эффекты, связанные с лечением, имели место у 82,1% пациентов в группе ниволумаба, у 95,5% пациентов в группе ниволумаб + ипилимумаб и у 86,2% пациентов в группе ипилимумаба. Наиболее частыми нежелательными явлениями в комбинированной группе были диарея (44,1%), утомляемость (35,1%) и кожный зуд (33,2%).

Частота нежелательных явлений 3/4 степени также была выше в группе комбинированной терапии (55,0%), чем в группе ниволумаба (16,3%) или в группе ипилимумаба (27,3%).

Представленные результаты подтверждают клиническую применимость комбинированной терапии по сравнению с монотерапией, но необходимо учитывать профиль токсичности.

Для изучения биомаркеров пациенты были разделены в соответствии со статусом PD-L1.

В популяции с положительным статусом PD-L1 (более 5% клеток с экспрессией) медиана выживаемости без прогрессирования составила 14,0 месяцев, в группе ниволумаба — 14,0 месяца, в группе ниволумаб + ипилимумаб, а в группе ипилимумаба 3,9 месяца.

Среди пациентов с отрицательным статусом опухоли PD-L1 медианная выживаемость без прогрессирования составила 5,3 месяца, 11,2 месяца и 2,8 месяца соответственно.

Таким образом, комбинация ингибиторов контрольных точек является наилучшим вариантом, когда экспрессия PD-1 ниже 5%, в других случаях одного ниволумаба достаточно для достижения удовлетворительных результатов с точки зрения выживаемости с минимально токсичным профилем терапии.

Ипилимумаб не считается препаратом первой линии при метастатической меланоме. Ниволумаб или пембролизумаб следует назначать в монотерапии или в комбинации с антителами против CTLA-4.

В свете последних исследований комбинированная терапии в основном необходима пациентам с метастазами в мозг (популяция с очень неблагоприятным прогнозом).

В 2017 году данные испытания CheckMate 204 показали значительное улучшение выживаемости пациентов с бессимптомными метастазами в мозг (по крайней мере, один метастаз размером 0,5–3,0 см), получающих комбинированную терапию, по сравнению с монотерапией ипилимумабом.

Лечение базировалось на следующей схеме: ниволумаб (1 мг/кг) + ипилимумаб (3 мг/кг каждые 3 недели × 4), а затем ниволумаб 3 мг/кг каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемых реакций токсичности.

Стереотаксическая радиохирургия была разрешена в этом исследовании.

Из-за 56% достигнутых в этом исследовании внутричерепных ответов было высказано предположение, что ингибиторы иммунных контрольных точек можно использовать при метастатической меланоме с метастазами в мозг.

Результаты рандомизированного испытания II фазы, где пациентов разделяли на группы ниволумаб + ипилимумаб или ниволумаб + плацебо, показали, что внутричерепной ответ чаще достигается при комбинированной терапии (44%), чем при монотерапии (20%).

В испытании 6-месячная выживаемость без прогрессирования составила 50%.

Талимоген лахерпарепвек (T-VEC)
В то время как вышеописанные вещества являются моноклональными антителами и работают по принципу блокады контрольных точек, T-VEC — уникальный онколитический вирус, который был генетически модифицирован для нацеливания на опухолевые клетки и одновременного усиления противоопухолевого иммунного ответа.

Специалисты по генной инженерии внедрили T-VEC ген гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, в то время как гены, кодирующие ICP34.5 и ICP47, были полностью удалены для обеспечения селективности в отношении опухоли.

В ходе недавнего клинического испытания III фазы T-VEC сравнивали с подкожными инъекциями GM-CSF в группе из 436 пациентов с неоперабельной меланомой IIIB, IIIC или IV стадии. Онколитический вирус продемонстрировал клиническую пользу с длительными ответами в подгруппе пациентов со стадией IIIB / IIIC / IVA, где медиана общей выживаемости достигла 41,1 месяца.

Адоптивная клеточная терапия
Адоптивная клеточная терапия (ACT) предполагает сбор лимфоцитов с отбором in vitro, их модификацией и активацией с последующей инфузией обработанных лимфоцитов обратно в организм пациента для индукции иммунных противоопухолевых реакций.

Чаще всего для ACT используются лимфоциты периферической крови или инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TIL).

Клиническое испытание с участием 93 пациентов показало общую частоту ответа на уровне 56% с управляемой токсичностью. Больные, достигшие полного ответа, достигли длительной безрецидивной выживаемости при среднем периоде наблюдения 31 месяц.

 

Новым подходом в адоптивной клеточной терапии является инфузия изолированных и модифицированных аутологичных CD4+ Т-лимфоцитом, которые активируют антигеном, ассоциированным с меланомой — NY-ESO-1.

У пациентов с рефрактерной метастатической меланомой CD4+ T-лимфоциты обеспечили длительную ремиссию и продемонстрировали противоопухолевую активность, в том числе против антигенов меланомы, отличных от NY-ESO-1.

Это технически сложные методы лечения, которые требуют разработки «индивидуально подобранного препарата» для каждого пациента, недель выращивания клеточных культур, квалифицированного труда лаборантов и тщательной подготовкой пациента.

Препятствиями на пути развития ACT сегодня являются финансовые издержки, а их доступность ограничена только специализированными и субсидируемыми центрами, имеющими опыт в области иммунотерапии и управления токсичностью.

Более того, иммунные клетки можно генетически сконструировать для экспрессии опухолеспецифического рецептора, вырастить в лаборатории и вернуть пациенту.

В этой процедуре часто используются натуральные клетки-киллеры, лимфокин-активированные клетки-киллеры, цитотоксические Т-клетки и дендритные клетки.

Стоимость лечения необычайно высока, а единственной одобренной клеточной терапией является Sipuleucel-T, зарегистрированный для лечения рака предстательной железы.

Современные стандарты лечения прогрессирующей меланомы
Современное системное лечение неоперабельной или метастатической меланомы включает таргетную терапию и иммунотерапию. Таргетная терапия была разработана для меланомы с мутацией в кодоне BRAF V600, которая присутствует примерно в 50% случаев.

В ряде исследований доказано, что наиболее эффективное лечение для этой группы пациентов состоит из комбинации ингибитора BRAF и ингибитора MEK.

Иммуноонкологические агенты, одобренные для рутинного клинического применения, включают три ингибитора контрольной точки:

• иммуноглобулин против CLTA-4 (ипилимумаб);
• два антитела против PD1 (ниволумаб и пембролизумаб);
• онколитический вирус талимоген лахерпарепвек (T-VEC).

Адъювантная терапия
До недавнего времени стандартом лечения резецированной меланомы было лечение интерфероном.

Последствия этого лечения для выживания были ограничены.

Однако опубликованные результаты проекта EORTC 18071 изменили этот стандарт.

В этом рандомизированном клиническом испытании III фазы сравнивалось применение ипилимумаба (10 мг/кг) с плацебо у пациентов, перенесших резекцию меланомы III стадии. В этом исследовании 951 пациент был случайным образом (1:1) назначен для лечения ипилимумабом каждые 3 недели по 4 дозы, затем каждые 3 месяца до 3 лет или же до рецидива заболевания, а также на группу плацебо.

Частота пятилетней безрецидивной выживаемости составила 41% в группе ипилимумаба и 30% в группе плацебо. Общая 5-летняя выживаемость составила 65% в группе ипилимумаба и 54% в группе плацебо. Медиана безрецидивной выживаемости (RFS) в группе ипилимумаба была выше, чем в плацебо — 26,1 против 17,1 месяца.

Значительное улучшение было зарегистрировано в обеих популяциях: с макро- и / или микрометастазами в регионарные лимфатические узлы. Эффект лечения был еще более заметным в популяции с изъязвлением первичного участка.

Побочные эффекты, связанные с лечением, гораздо чаще наблюдались в группе ипилимумаба, чем на плацебо: у 54% пациентов отмечалась токсичность 3/4 степени по сравнению с 25% группы плацебо. У половины пациентов лечение ипилимумабом было прекращено из-за проблем безопасности, 5 пациентов умерли из-за токсичности.

В 2015 году адъювантный ипилимумаб получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), но это лечение имеет ограниченное применение из-за высокой оценки токсичности и стоимости: около 1 миллиона долларов за один курс лечения на пациента.

С другой стороны, представленное в 2016 году обновленное исследование указывает на улучшение безрецидивной и общей выживаемости. Общая 5-летняя выживаемость в группе ипилимумаба составила 65,4% и была значительно выше, чем в группе плацебо — 54,4%.

В настоящее время проводятся испытания антител против PD1 в адъювантных условиях.

В 2017 году сообщалось, что ниволумаб, назначаемый пациентам с меланомой после лимфаденэктомии (IIIB, IIIC, IV), связан с улучшением безрецидивной выживаемости примерно на 10% при низкой токсичности по сравнению с ипилимумабом.

Испытания с применением комбинаций анти-CTLA-4 и анти-PD-1 продолжаются.

Будущие направления иммунотерапии меланомы
Варианты терапии первой линии при прогрессирующей меланоме включают иммунотерапию антителами против PD1 (комбинация блокаторов PD1 / CTLA-4 для специфических подгрупп пациентов) или таргетную терапию ингибиторами BRAF и MEK при мутациях BRAF V600.

 

Химиотерапия на основе дакарбазина должна рассматриваться только в более поздних линиях терапии. Тем не менее, данные об оптимальном лечении первой линии (иммунотерапия или таргетная терапия) на сегодня недостаточны.

Новые иммунотерапевтичсекие агенты продолжают появляться практически каждый год, одновременно растет объем клинических данных о новых схемах лечения.

Нельзя однозначно ответить на вопрос, какая терапия первой линии оптимальна для всей популяции пациентов с прогрессирующей меланомой.

Ответ продолжают искать научные группы по всему миру, но их исследования обычно ограничиваются определенными подгруппами. Например, австралийское исследование Anti-PD1 Brain Collaboration (ABC) проводилось с участием 76 пациентов с метастатической меланомой и вторичными опухолями в головном мозге.

Пациенты получали ниволумаб или ниволумаб + ипилимумаб.

Показано, что комбинация препаратов была более эффективной, с высокой частотой объективного ответа 42% у бессимптомных и неврологически симптоматических пациентов. Активность ниволумаба + ипилимумаба была максимальной тогда, когда это было лечение первой линии — после BRAFi / MEKi частота ответа составляла только 16%.

В исследовании Schreuer и соавторов пациенты, которые прошли таргетную терапию и впоследствии получали иммунотерапию, были пролечены комбинацией дабрафениба и траметиниба с частотой объективного ответа 72%.

Отличную терапевтическую опцию для лечения меланомы представляет комбинация блокаторов PD1 / PD-L1 и ингибиторов пути BRAF.

Продолжаются испытания, которые упростят лечение пембролизумабом, дабрафенибом и траметинибом, а также атезолизумабом (анти-PD-L1) с вемурафенибом и кобиметинибом.

Существует несколько иммуномодулирующих рецепторов как на поверхности лимфоцитов, так и в микроокружении опухоли. Многие из них могут служить потенциальными мишенями для активации противоопухолевого цитотоксического действия иммунной системы.

Возможно, следующей наиболее привлекательной мишенью в для иммунотерапии меланомы после пути PD1 / PD-L1 является индоламин-2,3-диоксигеназа (IDO).

IDO — это фермент, кодируемый геном IDO1, который участвует в катаболизме триптофана. Он катализирует ограничивающую стадию превращения триптофана в N-формилкинуренин.

IDO, подобно PD-L1, высоко экспрессируется в плаценте человека, но зачастую обнаруживается в микроокружении злокачественных опухолей.

Доклинические данные свидетельствуют, что истощение триптофана, вызванное IDO, приводит к ингибированию пролиферации Т-лимфоцитов и повышению активности Treg.

Эпакадостат является первым селективным пероральным ингибитором IDO, который проходит клинические испытания. На первом этапе испытания он показал приемлемый профиль токсичности, а в 7 из 52 случаев отмечено клиническое преимущество.

Эти и многие другие препараты против меланомы свидетельствуют о потенциале иммунотерапии как высокоэффективного лечения завтрашнего дня.

medbe.ru