Устойчивый рак груди: почему возникает резистентность к лечению

Большинство опухолей молочной железы содержат на поверхности клеток рецепторы эстрогена — такой рак называют ЭР-положительным.

Исследования показывают, что приблизительно 70% всех случаев рака груди являются ЭР-положительными.

Химические сигналы, которые передает гормон эстроген, способствуют росту опухоли. Чтобы остановить ЭР-положительный рак, врачи назначают специальные препараты — антиэстрогены.

Такие препараты, как тамоксифен и фулвестрант, предотвращают распространение опухоли путем подавления рецепторов эстрогена или выработки гормона в организме. Это называется эндокринной терапией.

Но примерно в трети случаев рак становится устойчив к лечению — развивается резистентность, которая плохо влияет на шансы больных.

Почему так происходит?

Механизмы, лежащие в основе устойчивости опухолей к терапии, не совсем понятны, и в настоящее время представляют серьезную научную проблему.

Новое открытие в генетике рака
За последние месяцы специалисты из Института рака Дана-Фарбер в Бостоне (США) добились значительного прогресса в понимании резистентности рака к эндокринной терапии.

Доктор Майлс Браун (Dr Myles Brown), директор Центра функциональной эпигенетики рака при Институте, рассказал о специфических мутациях, которые делают раковые клетки более устойчивыми и способствуют метастазированию. Открытие американских исследователей может привести к появлению более эффективных препаратов для больных, которым уже не помогают традиционные методы лечения.

Результаты исследования публикуются в журнале Cancer Cell.

Неоморфные мутации мешают лечению рака
Ранее доктор Ринат Джезельсон (Rinath Jeselsohn) — также участвовавший в последнем проекте — сумел выяснить, что мутации гена рецептора эстрогена в значительной степени отвечают за устойчивость опухолевых клеток к лечению.

После этого открытия доктор Джезельсон и ее коллеги проанализировали новые мутации с использованием лабораторных моделей ЭР-положительного рака молочной железы, отметив, что они поддерживают устойчивость опухолей к тамоксифену и фулвестранту.

Теперь же были обнаружены дополнительные механизмы, которые помогут врачам более эффективно бороться с раком. Мало того, что мутантные гены адаптируют клетки к низким концентрациям эстрогенов, они еще и стимулируют появление метастазов.

Подобные мутации, позволяющие генам приобретать удивительные новые функции, называются неоморфными мутациями.

«Мы обнаружили, что эффект генетических мутаций имеет двоякий характер, позволяя опухоли одновременно действовать по двум «линиям фронта». Эндокринная терапия производит естественный отбор клеток, способных расти в условиях нехватки эстрогена, да еще и усиливает метастатический потенциал», - отмечает доктор Браун.

Комбинированная терапия резистентного рака груди
Отметив влияние мутаций на живучесть рака, ученые обратились к современным инструментам редактирования генома — CRISPR-Cas9. Генетический анализ показал, что CDK7 (ген циклин-зависимой киназы 7 типа) может служить более надежной мишенью для лечения рака.

Более того, подходящее лекарство уже существует: несколько лет назад некий ученый Натаниэль Грей (Nathanael Grey) предлагал экспериментальный ингибитор CDK7 — THZ1.

Комбинация фулвестранта и THZ1 оказалась эффективной как в клеточных культурах ЭР-положительного рака молочной железы, так и на животных моделях. Два препарата существенно замедляли рост опухоли, а устойчивость практически не наблюдалась.

Доктор Браун и его коллеги полагают, что такая комбинированная терапия рака груди полностью решит вопрос устойчивости. Первые клинические испытания могут начаться уже в следующем году.

medbe.ru